Oseltamivir

Quá liều:
Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Ngừng ngay thuốc và điều trị triệu chứng.

Chống chỉ định:
Không dùng cho những người khoẻ mạnh bị cúm.

Quá mẫn với oseltamivir phosphate hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Tác dụng phụ:
Buồn nôn, nôn, đau bụng, khó tiêu, ỉa chảy, nhức đầu, mệt mỏi, mất ngủ, choáng váng; viêm niêm mạc mắt, chảy máu cam; rối loạn thính giác; phát ban; hiếm khi viêm gan.

Thận trọng:
Thận trọng: Suy thận, phụ nữ mang thai, thời kỳ cho con bú

Tương tác thuốc:
Thông tin từ những nghiên cứu về dược lý và dược động học của oseltamivir phosphate cho thấy ít có khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Một lượng lớn oseltamivir phosphate được chuyển hóa thành hợp chất có hoạt tính nhờ esterase khu trú chủ yếu ở gan. Tương tác thuốc do sự cạnh tranh gắn esterase vẫn chưa được báo cáo nhiều trong y văn. Do oseltamivir và chất chuyển hóa có hoạt tính đều gắn kết kém với protein huyết tương, khả năng tương tác do chiếm chỗ của thuốc khó có thể xảy ra.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy cả oseltamivir phosphate lẫn chất chuyển hóa có hoạt tính đều không phải là chất nền tốt cho men oxidase có chức năng hỗn hợp P450 hoặc cho men glucuronyl transferases. (Xem mục Dược động học). Không có cơ sở nào về mặt cơ chế cho thấy có sự tương tác giữa thuốc và thuốc ngừa thai dùng đường uống.

Cimetidine, một chất ức chế không đặc hiệu của các đồng dạng cytochrome P450 và là chất cạnh tranh với những thuốc gốc bazơ hoặc thuốc cation hóa để bài tiết qua ống thận, không có ảnh hưởng gì lên nồng độ trong huyết tương của oseltamivir hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của nó.

Xét về mặt lâm sàng, các tương tác thuốc quan trọng có liên quan đến sự cạnh tranh để bài tiết qua ống thận khó có thể xảy ra do giới hạn an toàn đã được biết của hầu hết các thuốc, đặc điểm thải trừ của chất chuyển hoá có hoạt tính (lọc ở vi cầu thận và tiết ở ống thận dưới dạng anion) và khả năng thải trừ của những đường này. Dùng thuốc đồng thời với probenecid sẽ làm tăng nồng độ các chất chuyển hóa có hoạt tính lên gần gấp đôi do làm giảm sự tiết chủ động của chúng ở ống thận. Tuy vậy, nhờ giới hạn an toàn của chất chuyển hóa có hoạt tính rất rộng nên không cần thiết phải điều chỉnh liều khi dùng thuốc chung với probenecid.

Dùng thuốc đồng thời với amoxicillin không làm thay đổi nồng độ của cả hai loại thuốc trong huyết tương, điều này cho thấy rằng sự cạnh tranh để được bài tiết dưới dạng anion là rất yếu.

Dùng thuốc đồng thời với paracetamol không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của oseltamivir, chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, hoặc paracetamol.

Không có tương tác thuốc về dược động học giữa oseltamivir hoặc chất chuyển hóa chính của nó được ghi nhận khi dùng chung oseltamivir với paracetamol, acid acetylsalicylic, cimetidine hoặc các thuốc kháng acid (magnesium và hydroxid nhôm và carbonate canxi)

Trong các nghiên cứu lâm sàng để điều trị và dự phòng phase III, người ta đã dùng Tamiflu chung với các thuốc thông dụng khác như thuốc ức chế men chuyển (enalapril, captopril), các thiazide lợi tiểu (bendrofluazide), kháng sinh (penicillin, cephalosporin, azithromycin, erythromycin và doxycycline), thuốc chẹn thụ thể H2 (ranitidine, cimetidine), chẹn beta (propanolol), các xanthine (theophyline), thuốc giống giao cảm (pseudoephedrine), chế phẩm thuốc phiện (codeine), corticosteroids, thuốc dãn phế quản dạng hít, và thuốc giảm đau (aspirin, ibuprofen và paracetamol). Không thấy có sự thay đổi nào về phản ứng phụ hoặc tần suất xuất hiện các phản ứng phụ khi dùng Tamiflu chung với các thuốc này.

Dược lực:


Dược động học:
Hấp thu

Oseltamivir được hấp thu nhanh chóng ở đường tiêu hóa sau khi uống oseltamivir phosphate và một phần lớn thuốc được chuyển hóa thành chất có hoạt tính, chủ yếu nhờ men esterase ở gan. Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính có thể tính được trong vòng 30 phút, đạt mức gần cực đại sau khi dùng thuốc 2-3 giờ và vượt đáng kể (> 20 lần) nồng độ của thuốc ban đầu. Có ít nhất 75% lượng thuốc uống vào được tuần hoàn dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính. Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính tỷ lệ với liều dùng và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn dùng cùng (Xem mục Liều lượng và Cách dùng)

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình (Vss) của chất chuyển hóa có hoạt tính là khoảng 23 lít ở người. Gốc có hoạt tính tới được tất cả các vị trí quan trọng bị nhiễm virus cúm qua nghiên cứu trên chồn, chuột và thỏ. Trong những nghiên cứu này, người ta đã thấy nồng độ kháng virus của chất chuyển hóa có hoạt tính tập trung ở phổi, dịch rửa phế quản-phế nang, chất nhầy ở mũi, tai giữa và khí quản sau khi uống oseltamivir phosphate.

Mức độ gắn kết của chất chuyển hóa có hoạt tính với protein huyết tương ở người là không đáng kể (xấp xỉ 3%). Mức gắn vào protein huyết tương ở người của tiền dược là 42%. Với mức này thì chưa đủ để gây ra các tương tác thuốc có ý nghĩa.

Chuyển hóa

Một lượng lớn oseltamivir phosphate được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính nhờ men esterase, men này khu trú chủ yếu ở gan. Cả oseltamivir lẫn chất chuyển hóa có hoạt tính đều không phải là cơ chất hoặc chất ức chế của các cytochrome P450 isoforms (Xem mục Tương tác thuốc)

Thải trừ

Oseltamivir sau khi hấp thu được thải trừ phần lớn (> 90%) bằng cách chuyển thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Chất này không bị chuyển hóa tiếp mà bị thải trừ qua nước tiểu. Nồng độ đỉnh của chất chuyển hóa có hoạt tính trong huyết tương giảm dần với thời gian bán thải từ 6 đến 10 giờ trong đa số trường hợp.

Thuốc có hoạt tính được thải trừ toàn bộ (> 99%) qua thận. Độ thanh thải thận (18,8 lít/giờ) vượt quá mức lọc cầu thận (7,5 lít/giờ) cho thấy thuốc còn được thải trừ tiếp qua ống thận. Dưới 20% liều uống có đánh dấu phóng xạ được thải trừ qua phân.

Dược động học ở nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Sau khi dùng 100mg Tamiflu, 2 lần/ngày, trong thời gian 5 ngày cho những bênh nhân bị suy thận ở các mức độ khác nhau, người ta thấy nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính tỷ lệ nghịch với sự suy giảm chức năng thận.

Điều trị bệnh cúm

Không cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine trên 30 ml/phút. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 10-30 ml/phút, cần giảm liều Tamiflu xuống 75mg uống ngày một lần, trong 5 ngày. Không có liều khuyên dùng cho những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang được lọc máu thường qui và thẩm phân phúc mạc liên tục, cũng như những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ≤ 10 ml/phút (Xem mục Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt và mục Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng)

Phòng ngừa bệnh cúm

Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 10-30 ml/phút, liều dùng nên được giảm xuống còn 75mg Tamiflu, cách một ngày uống một lần, hoặc uống 30mg dạng huyền dịch mỗi ngày. Không có liều khuyên dùng cho những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang được lọc máu thường qui và thẩm phân phúc mạc liên tục, cũng như những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine ≤ 10 ml/phút (Xem mục Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt và mục Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng)

Bệnh nhân suy gan

Dựa trên những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và trên động vật, ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình, gia tăng đáng kể nồng độ oseltamivir và chất chuyển hóa có hoạt tính không được ghi nhận và điều này đã được xác định lại trong các nghiên cứu lâm sàng (Xem mục Hướng dẫn liều dùng đặc biệt). Độ an toàn và đặc tính dược động học ở bệnh nhân suy gan nặng chưa được nghiên cứu.

Người già

Ở người lớn tuổi (từ 65 đến 78 tuổi), nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính ở trạng thái ổn định cao hơn khoảng 25-35% so với người trẻ khi dùng cùng một liều Tamiflu. Thời gian bán thải của thuốc ở người già tương tự như ở người trẻ. Căn cứ vào nồng độ của thuốc và khả năng dung nạp, không cần điều chỉnh liều cho người già khi được điều trị hoặc phòng ngừa bệnh cúm (Xem mục Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt)

Trẻ em

Dược động học của Tamiflu đã được đánh giá trong một nghiên cứu dược động học liều đơn ở trẻ em từ 1 đến 16 tuổi. Dược động học đa liều cũng đã được nghiên cứu ở một số ít trẻ từ 3 đến 12 tuổi trong một thử nghiệm lâm sàng. Trẻ nhỏ tuổi có mức độ thải trừ tiền dược và chất chuyển hóa có hoạt tính nhanh hơn so với trẻ lớn tuổi, làm cho nồng độ thuốc trở nên thấp hơn nếu xét theo liều được cho tính bằng mg/kg. Liều 2mg/kg cho nồng độ tác dụng của oseltamivir carboxylate tương tự với nồng độ đạt được ở người lớn dùng liều đơn viên nang 75mg (xấp xỉ 1mg/kg). Dược động học của oseltamivir ở trẻ em trên 12 tuổi tương tự như ở người lớn.

An toàn tiền lâm sàng

Những dữ liệu tiền lâm sàng không cho thấy mối nguy hiểm đặc biệt nào của thuốc cho người dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược học an toàn, độc tính liều lặp lại và sự nhiễm độc gen.

Tính sinh ung thư

Ba nghiên cứu về khả năng gây ung thư (các nghiên cứu hai năm ở chuột nhắt và chuột lớn với oseltamivir, và thử nghiệm sáu tháng về trao đổi gen Tg: AC ở chuột nhắt được tiến hành với chất chuyển hóa có hoạt tính) cho kết quả âm tính.

Tính gây đột biến

Oseltamivir và chất chuyển hóa có hoạt tính cho kết quả âm tính trong lô thử nghiệm chuẩn gây độc trên gen

Suy giảm khả năng sinh sản

Nghiên cứu về khả năng sinh sản ở chuột với liều lên tới 1500mg/kg/ngày đã chứng minh không có tác động có hại nào lên cả hai giới.

Tính gây quái thai

Các nghiên cứu về quái thai đã được tiến hành với liều lên tới 1500mg/kg/ngày ở chuột và 500mg/kg/ngày ở thỏ. Không ghi nhận được tác động nào của thuốc lên sự phát triển của phôi thai. Trong các nghiên cứu chu sinh ở chuột, quá trình chuyển dạ kéo dài được ghi nhận ở liều 1500mg/kg/ngày: giới hạn an toàn giữa liều điều trị ở người và liều cao nhất không gây hại (500mg/kg/ngày) ở chuột là gấp 480 lần đối với oseltamivir và gấp 44 lần đối với chất chuyển hóa có hoạt tính. Nồng độ thuốc ở phôi chuột và phôi thỏ xấp xỉ 15 đến 20% nồng độ ở mẹ.

Đặc tính khác

Ở chuột cho con bú, oseltamivir và chất chuyển hoá có hoạt tính được bài tiết vào trong sữa. Ở người, vẫn chưa biết liệu oseltamivir và chất chuyển hoá có hoạt tính có được bài tiết vào trong sữa mẹ hay không, thế nhưng từ phép ngoại suy các dữ liệu ở động vật, có thể dự đoán có khoảng 0,01mg oseltamivir và 0,3mg chất chuyển hóa có hoạt tính được bài tiết vào trong sữa mẹ mỗi ngày.

Khả năng da nhạy cảm với oseltamivir được ghi nhận trong một xét nghiệm "tối đa hóa" ở chuột lang. Sau khi gây kích ứng với dị nguyên những con vật thí nghiệm này, người ta thấy có khoảng 50% con vật được điều trị với hoạt chất chính đơn thuần có xuất hiện ban đỏ. Sự gây kích ứng có hồi phục ở mắt thỏ cũng đã được phát hiện.

Trong khi liều rất cao oseltamivir phosphat dùng đường uống không gây ra một biến cố bất lợi nào ở chuột trưởng thành, thì liều này lại gây độc tính ở chuột con 7 ngày tuổi, kể cả tử vong. Những biến cố bất lợi này đã được ghi nhận với liều 657 mg/kg và cao hơn. Ở liều 500 mg/kg, không có biến cố bất lợi nào được ghi nhận, kể cả khi điều trị lâu dài (chuột 7 đến 21 ngày tuổi dùng liều 500 mg/kg/ngày).

Cách dùng:
Dự phòng cúm