Gefitinib

Điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (Non Small Cell Lung Cancer-NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà trước đây đã dùng hóa trị liệu hoặc không thích hợp để hóa trị liệu.

Quá liều:


Chống chỉ định:


Tác dụng phụ:
Các phản ứng ngoại ý do thuốc (ADR) thông thường nhất được ghi nhận xảy ra trên > 20% bệnh nhân là tiêu chảy và phản ứng trên da (bao gồm nổi mẩn, mụn, da khô và ngứa). Các phản ứng ngoại ý do thuốc thường xuất hiện trong tháng đầu điều trị và nói chung có thể tự hết. Khoảng 8% bệnh nhân bị một phản ứng ngoại ý trầm trọng (độ 3 và 4 theo Tiêu chuẩn Đánh giá Độc tính Thường gặp-CTC: Common Toxicity Criteria). Tuy nhiên, chỉ có 3% bệnh nhân là phải ngưng điều trị do phản ứng ngoại ý.

Thận trọng:
Tăng transaminase gan đã được ghi nhận (xem phần "Tác dụng ngoại ý") nhưng ít khi có biểu hiện viêm gan. Vì vậy, bệnh nhân được khuyến cáo nên kiểm tra chức năng gan định kỳ. Gefitinib nên được dùng thận trọng trên bệnh nhân có transaminase gan tăng nhẹ hoặc vừa. Nên xem xét ngưng dùng thuốc nếu các thay đổi này là nghiêm trọng.

Các chất gây cảm ứng với hệ men CYP3A4 có thể làm tăng chuyển hóa gefitinib và giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương. Vì vậy, khi phối hợp với các chất gây cảm ứng CYP3A4 (như phenytoin, carbamazepine, rifampicin, barbiturate hoặc St John's Wort) có thể làm giảm hiệu lực của thuốc (xem phần "Tương tác thuốc").

Tăng INR (International Normalised Ratio) và/hoặc các biến cố xuất huyết đã được báo cáo ở một số bệnh nhân đang dùng warfarin (xem phần "Tương tác thuốc"). Nên thường xuyên theo dõi sự thay đổi về thời gian prothrombin (PT) hoặc INR ở bệnh nhân đang dùng warfarin.

Các thuốc làm tăng đáng kể và kéo dài độ pH dịch vị có thể làm giảm nồng độ gefitinib trong huyết tương và vì thế có thể giảm hiệu lực của thuốc (xem phần "Tương tác thuốc" và 'Dược động học').

Nên khuyên bệnh nhân khám bác sỹ ngay lập tức khi có:

- Bất cứ triệu chứng về mắt.

- Tiêu chảy trầm trọng hoặc dai dẳng, buồn nôn, nôn hoặc biếng ăn.

Các triệu chứng này có thể được xử trí theo bệnh cảnh lâm sàng (xem phần 'Tác dụng ngoại ý').

Xem thêm các phần 'Lúc có thai và lúc nuôi con bú' và 'Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy'.

Trong 1 nghiên cứu pha I/II sử dụng Gefitinib và xạ trị ở bệnh nhân nhi mới được chẩn đoán u thần kinh đệm cuống não (brain stem glioma) hoặc u thần kinh đệm ác tính đã được cắt bỏ không hoàn toàn (incompletely resected supratentorial malignant glioma), có 4 trường hợp xuất huyết ở hệ thần kinh trung ương (trong đó có 1 trường hợp tử vong) đã được ghi nhận trong 45 bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Một trường hợp xuất huyết ở hệ thần kinh trung ương ở trẻ u màng não thất (ependymoma) cũng được ghi nhận trong thử nghiệm dùng Gefitinib đơn thuần. Không có bằng chứng nào gợi ý cho thấy khả năng tăng nguy cơ xuất huyết não trên bệnh nhân người lớn bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) đang dùng Gefitinib.

Dữ liệu nghiên cứu lâm sàng pha II dùng đồng thời Gefitinib và vinorelbine cho thấy Gefitinib có thể làm tăng tác động giảm bạch cầu trung tính của vinorelbine.

Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy: Đã có báo cáo về triệu chứng mệt mỏi suy nhược trong khi điều trị bằng Gefitinib do đó các bệnh nhân có triệu chứng này nên thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy.

Lúc có thai và lúc nuôi con bú

Chưa có dữ liệu về việc dùng Gefitinib cho phụ nữ có thai hoặc cho con bú. Những nghiên cứu trên súc vật đã chứng tỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản. Các nghiên cứu trên súc vật cũng cho thấy gefitinib và các chất chuyển hóa đi vào sữa của chuột thí nghiệm (xem phần 'An toàn tiền lâm sàng').

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản phải được khuyến cáo tránh mang thai và phụ nữ đang cho con bú phải ngưng cho con bú trong khi điều trị bằng Gefitinib.

Tương tác thuốc

Các nghiên cứu in vitro đã chứng tỏ là gefitinib chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4.

Dùng đồng thời gefitinib với rifampicin (chất được biết là cảm ứng mạnh CYP3A4) trên người tình nguyện khỏe mạnh đã làm giảm 83% diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của gefitinib so với nhóm không dùng rifampicin (xem phần 'Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng').

Khi dùng đồng thời gefitinib với itraconazole (chất ức chế CYP3A4) đã làm tăng 80% trị số AUC trung bình của gefitinib ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sự gia tăng này có thể có ý nghĩa về mặt lâm sàng vì đã ghi nhận các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và nồng độ thuốc trong cơ thể.

Phối hợp với ranitidine ở liều làm tăng kéo dài độ pH dịch vị ≥ 5 dẫn đến kết quả làm giảm trị số AUC bình quân của gefitinib là 47% ở người tình nguyện khỏe mạnh (xem phần 'Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng' và 'Dược động học').

Tăng INR và/hoặc các biến cố xuất huyết đã được báo cáo ở một vài bệnh nhân dùng warfarin (xem phần 'Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng').

Tương tác thuốc:
Các nghiên cứu in vitro đã chứng tỏ là gefitinib chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4.

Dùng đồng thời gefitinib với rifampicin (chất được biết là cảm ứng mạnh CYP3A4) trên người tình nguyện khỏe mạnh đã làm giảm 83% diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của gefitinib so với nhóm không dùng rifampicin (xem phần 'Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng').

Khi dùng đồng thời gefitinib với itraconazole (chất ức chế CYP3A4) đã làm tăng 80% trị số AUC trung bình của gefitinib ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sự gia tăng này có thể có ý nghĩa về mặt lâm sàng vì đã ghi nhận các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và nồng độ thuốc trong cơ thể.

Phối hợp với ranitidine ở liều làm tăng kéo dài độ pH dịch vị ≥ 5 dẫn đến kết quả làm giảm trị số AUC bình quân của gefitinib là 47% ở người tình nguyện khỏe mạnh (xem phần 'Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng' và 'Dược động học').

Tăng INR và/hoặc các biến cố xuất huyết đã được báo cáo ở một vài bệnh nhân dùng warfarin (xem phần 'Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng').

Dược lực:
Gefitinib là chất ức chế chọn lọc tyrosine kinase trên thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì (epidermal growth factor receptor-EGFR), thường hiện diện trong các bướu đặc có nguồn gốc biểu mô. Việc ức chế hoạt động của EGFR tyrosine kinase sẽ làm ức chế sự phát triển, di căn của bướu, ức chế hình thành mạch máu mới (angiogenesis) và làm tăng hoạt tính chết tế bào bướu theo chương trình (apoptosis).

In vivo, gefitinib ức chế sự phát triển bướu của các dòng tế bào có nguồn gốc từ bướu người khi ghép trên loài chuột nhắt không lông (nude mice) và làm tăng hoạt động kháng u của các liệu pháp hóa trị, xạ trị và trị liệu bằng nội tiết.

Dược động học:
Sau khi tiêm tĩnh mạch, gefitinib được thanh thải nhanh, phân bố hoàn toàn và có thời gian bán thải trung bình là 48 giờ. Ở bệnh nhân ung thư sau khi uống thuốc, sự hấp thu xảy ra tương đối chậm và thời gian bán thải pha cuối trung bình là 41 giờ. Khi dùng gefitinib ngày 1 lần từ 7 đến 10 liều, nồng độ thuốc sẽ tích lũy gấp 2 đến 8 lần và đạt trạng thái hằng định trong cơ thể. Ở trạng thái hằng định, nồng độ thuốc lưu thông trong cơ thể sẽ duy trì điển hình ở mức khoảng gấp 2-3 lần khi dùng thuốc với khoảng cách giữa các liều là 24 giờ.



Hấp thu: Nồng độ đỉnh gefitinib điển hình trong huyết tương đạt đến 3 đến 7 giờ sau khi uống . Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 59% ở bệnh nhân ung thư. Thức ăn không làm thay đổi đáng kể nồng độ gefitinib trong cơ thể. Trong một thử nghiệm trên người tình nguyện khoẻ mạnh có độ pH dịch vị duy trì trên 5, nồng độ gefitinib trong cơ thể giảm 47% (xem phần 'Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng' và 'Tương tác thuốc').

Phân bố: Thể tích phân bố trung bình của gefitinib ở trạng thái hằng định là 1400 L, chứng tỏ là thuốc phân bố rộng rãi vào các mô. Khoảng 90% thuốc gắn kết với protein huyết tương. Gefitinib gắn kết với albumin và á1-acid glycoprotein trong huyết thanh.

Chuyển hóa: Dữ liệu in vitro cho thấy rằng CYP3A4 là isozyme P450 chính có liên quan đến quá trình chuyển hóa oxy hóa của gefitinib.



Các nghiên cứu in vitro đã chứng tỏ gefitinib ít có khả năng ức chế CYP2D6. Trong một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên bệnh nhân, khi dùng đồng thời gefitinib với metoprolol (chất nền CYP2D6) đã làm tăng nhẹ (35%) nồng độ metoprolol trong cơ thể, nhưng điều này không được xem là có ý nghĩa trên lâm sàng.



Gefitinib chứng tỏ không có tác động cảm ứng men trong các nghiên cứu trên súc vật và không ức chế đáng kể (in vitro) bất kỳ một men cytochrome P450 nào khác.

Ba vị trí chuyển hóa sinh học của quá trình chuyển hóa gefitinib đã được nhận biết là: chuyển hóa của nhóm N-propylmorpholino, demethyl hóa nhóm methoxy trên nhân quinazoline và khử fluor oxy hóa nhóm phenyl halogen. 5 chất chuyển hóa đã được nhận biết đầy đủ trong phân, trong đó chất chuyển hóa chính là O-desmethyl gefitinib, mặc dù chất này chỉ chiếm 14% liều dùng ban đầu.



8 chất chuyển hóa trong huyết tương người đã nhận biết hoàn toàn. Chất chuyển hóa chính được nhận dạng là O-desmethyl gefitinib, hoạt tính kém 14 lần so với gefitinib về khả năng ức chế sự phát triển tế bào được kích hoạt bởi EGFR và không có tác động ức chế sự phát triển tế bào khối u ở chuột. Vì vậy, chất chuyển hóa này được xem như không đóng góp vào tác động lâm sàng của gefitinib.



In vitro, O-desmethyl gefitinib đã được chứng minh là sản sinh qua men CYP2D6. Vai trò của men CYP2D6 trong quá trình thanh thải chuyển hóa gefitinib đã được đánh giá trong 1 nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh đã khảo sát kiểu gen về tình trạng CYP2D6 (genotyped for CYP2D6 status). Ở người chuyển hóa kém, không phát hiện O-desmethyl gefitinib được sản sinh ở mức độ có thể đo lường được. Nồng độ và thời gian tiếp xúc với gefitinib trong máu ở cả nhóm chuyển hóa mạnh và nhóm chuyển hóa kém đều biến thiên rộng và trùng lắp nhau nhưng nồng độ và thời gian tiếp xúc trung bình với gefitinib trong máu ở nhóm chuyển hóa kém thì cao gấp đôi. Hiện tượng người không có CYP2D6 có nồng độ thuốc và thời gian tiếp xúc với thuốc trong máu cao hơn có thể có ý nghĩa lâm sàng vì đã gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và nồng độ thuốc trong cơ thể.



Thải trừ: Tổng thanh thải gefitinib trong huyết tương là khoảng 500 mL/phút. Thuốc và các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu ra phân. Độ thải trừ thuốc và các chất chuyển hóa qua thận ít hơn 4% liều dùng.



Các nhóm dân số đặc biệt: Khi phân tích dữ liệu dựa trên nhóm dân số ở bệnh nhân ung thư, không xác định có mối liên hệ giữa nồng độ đáy ở trạng thái ổn định đã tiên đoán trước (predicted steady state trough concentration) và độ tuổi bệnh nhân, thể trọng, giới tính, chủng tộc hoặc độ thanh thải creatinine.



Trong một nghiên cứu nhãn mở pha I dùng liều đơn gefitinib 250 mg trên bệnh nhân suy gan nặng, trung bình hoặc nhẹ do xơ gan (theo phân loại Child-Pugh), đã có sự gia tăng về nồng độ thuốc trong máu trong tất cả nhóm so với nhóm chứng khỏe mạnh. Đã ghi nhận có mức độ phơi nhiễm với gefitinib tăng trung bình gấp 3,1 lần ở bệnh nhân suy gan trung bình và nặng. Không có bệnh nhân nào bị ung thư, tất cả đều bị xơ gan và vài người bị viêm gan. Sự tăng mức phơi nhiễm này có ý nghĩa lâm sàng vì đã gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và mức phơi nhiễm với thuốc trong cơ thể.



Gefitinib đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 41 bệnh nhân có bướu đặc (solid tumour) và chức năng gan bình thường, suy chức năng gan trung bình hoặc nặng do di căn gan. Kết quả cho thấy sau khi dùng liều hàng ngày IRESSA 250 mg, các trị số như thời gian đạt nồng độ ổn định trong máu, tổng độ thanh thải huyết tương và mức tiếp xúc ở trạng thái ổn định (Cmaxss, AUC24ss) tương tự ở các nhóm có chức năng gan bình thường và chức năng gan suy giảm mức độ trung bình. Dữ liệu của 4 bệnh nhân có chức năng gan rối loạn trầm trọng do di căn gan cho thấy mức phơi nhiễm ở trạng thái ổn định của các bệnh nhân này cũng tương tự như ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường.



Cách dùng: