#…
I’It`ã" ' '
ẩẫP\Ígạ ưshxịvs
Ẻ_
ủ_-
BÓYTẾ i
CLCQ[ANLÝDƯỢC
. ĐẶIưHìDtỸỆT
inn dzìu:..CẨÍ.…Ế...V..>2,QẢ.Ồ
.NẦ
/, , _ ` .
g, vẢN :=…ịm %“
t, Ẹẹ_._\l DĩEN
_ìịt `i …u THANH PH
' \
O
ẮỊ
R Thuõc bán theo đơn
EliqlJi.50D w Viênnénbaophim
apưaban
Bảo quán ở nhlệt độ dưới 30°C Hòp 6 ví x 10 vlèn
lo… uu
thNUJVW
… QSI i…
Ê
q…saam
apixaban …- .……u…
Eli
fiu-zzmưwws nmith ỈJ'ư- 'rưt. 'mi '…u …
nMva ,_i .: « cb’.ỵuưưq…fahứri n…ooonasn
R Prescription only w
Eliqui5ĩ _ w fitrgzcoated tabiets
ápưábãn'
Store taeluw 30°C 6 x 10 f1lm-coated tabtets
ủ)…
\".mabìe 80,
trọng lượng cơ thể < 60 kg, hoặc creatinin huyết thanh > 1,5 mg/dL (133 micromol/L).
Điều trị nên được duy trì lâu dải.
Điều … huvết khổi tĩnh mach sáu (D VT). điều …- tắc mach phồi (PE) vá nhònQ ngừa lái phải
DVT vả PE (VTEJ)
Liều dùng apixaban được khuyến nghị để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu cấp tính vả điều trị
tắc mạch phổi là 10 mg đường uống, ngảy hai lần trong 7 ngảy đầu tíên, sau dó là 5 mg đường
uống ngảy hai lẩn. Theo cảc hướng dẫn y khoa hiện hảnh, thời gian điều trị ngắn (it nhất 3
thảng) nên được dựa trên cảc yếu tố nguy cơ tạm thời (ví dụ: mởi phẫu thuật, bị chấn thương,
không cử động dược).
Líếu dùng apixaban được khuyến nghị để phòng ngừa tái phảt huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc
mạch phối là 2,5 mg đường uống, ngảy hai lần. Khi chỉ định phòng ngừa tải phát huyết khối
tĩnh mạch sâu và tắc mạch phối, liều dùng 2,5 mg ngảy hai lần nên được bắt đầu sau khi hoản
tất 6 tháng điếu trị với apixaban S mg ngảy hai lần hoặc vởi thuốc chống đông máu khảo, như
chỉ định trong Bảng 1 dưới đây (xem phần 5.1).
Page 2 of3l
Jă'l
LPD Title: Apixaban rabỉez
LPD Dare: 10 May 2016
C ounlry: Vietnam
Reference UK SPC daie: Jan 2016
Bảng 1:
, Liều dủn hân n ả
Lịch dùng thuôc ,. g g g y
ton đa
Đíếu trị huyết khối tĩnh mạch 10 mg ngảy hai lần trong 7 ngảy 20 m g
sâu (DVT) vả tắc mạch phôi đau tien
(PE) sau đó là 5 mg ngảy hai lân 10 mg
Ngãn ngừa tải phát huyêt
khối tĩnh mạch sâu (DVT)
vả/hoặc tắc mạch phối (PE) 2,5 mg ngây hai lân 5 mg
sau khi hoản tắt 6 tháng điếu
trị DVT hoặc PE ]
Thời gian điều trị tổng thể nên được cá nhân hóa sau khi đảnh giả thận trỌng ìợi ích điếu trị so
vởi nguy cơ xuất huyết (xem phần 4.4).
Ouên dùng thuốc
Nếu quên dùng ] liều thuốc, bệnh nhân cẩn uống Eliquis ngay và sau đó tiếp tục dùng ngảy 2
lần như trước đó.
Chuvền đồi
Việc chuyển phương phảp điều trị từ thuốc chống đông máu đường tiêm sang Eliquis (vả
ngược lại) có thể được thực hiện vảo lúc sư dụng liều kế tiếp theo lịch trình điếu trị (xem phần
4.5). Không nên dùng đổng thời cảc thuốc nảy.
Chuyển rừ điều rrị bằng rhuốc kháng viramin K (Vitamin K Aniagonấst - VKA) sang Eliquis
Khi chuyến bệnh nhân từ đỉều trị kháng vítamỉn K (VKA) sang iổịu' , warfarin hoặc thuốc
khảng vỉtamìn K khác nên được ngừng điếu trị và bắt đầu cho dùriỆ Eliquìs khi chỉ số bình
thường hóa quốc tế (INR) in < 2.
Chuyến từ Equuis sang điều trị bằng J’huổc khảng viramin K
Khi chuyền bệnh nhân từ Eliquis sang điều trị bằng thuốc khảng vitamin K, nên tiếp tục ẻ'
dùng Eliquis trong ít nhất 2 ngảy sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc khảng vitamin K. 8
ngảy cho dùng Eliquis đồng thời vởi thuốc khảng vitamin K, INR nên được xác định trưởc
khi sử dụng liêu Eliquis kế tiểp theo lịch dùng. Nên tiểp tục cho dùng Eliquỉs đồng thời vởi
điều trị thuốc kháng vitamin K đến khi INR 2 2.
Suv thân
Không cần điều chinh iỉều dùng ở bệnh nhân suy lhận nhẹ hoặc trung bình (xem phần 5.2).
Ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thâi creatinin 15-29 mL/phủt), ảp dl_.tng các khuyến nghị
sau đây (xem phần 4.4 và 5.2):
- Đề phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay thế
khởp hảng hoặc khởp gối theo chương trình (VTEp), để điếu trị huyết khối tĩnh mạch
sâu (DVT), điều trị tắc mạch phổi vả phòng ngừa tải phát huyết khối tĩnh mạch sâu và
tắc mạch phổi (VTEt), apixaban phải được sư dụng thận trọng;
Page 3 of3l
.`
_
LPD Title. Apixaban tablet
LPD Dale: 10 May 2016
C ounfnv: lĩemum
Reference UK SPC đate: Jan 2016
- Đề phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân ở bệnh nhản bị rung nhĩ không do bệnh
van tim (NVAF ):
+ bệnh nhân nên dùng liều thắp hon của apìxaban là 2,5 mg ngảy hai lằn.
+ bệnh nhân có creatinin huyết thanh 2 1,5 mg.de (133 micromo VL) và có tuồi a
80 hoặc cân nặng 5 60 kg cũng nên dùng liều thãp hơn của apixaban là 2,5 mg
ngảy hai lần.
Ó cảc bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phủt, hoặc ở bệnh nhân trải qua lọc máu,
chưa có kinh nghiệm lâm sảng do đó apỉxaban không được khuyên nghị (xem phân 4.4 và
5.2).
Suv zan
Eliquis chống chỉ dịnh ở bệnh nhân có bệnh gan liên quan dến rối loạn đông mảu và nguy cơ
xuất huyết có ý nghĩa lâm sảng (xem phằn 4.3).
Thuốc nảy không được khuyến nghị dùng cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần 4.4 và 5.2).
Thuốc nảy nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân sưy gan nhẹ hoặc trung binh (Child-
Pugh A hoặc B). Không phải đìều chính liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (xem
phần 4.4 và 5.2).
Những bệnh nhân có enzym gan alanin aminotransferase (ALT) x'aspartat aminotransferase
(AST) tăng > 2 x ULN (gìởi hạn trên cùa mức bình thường) hoặc bìlirubin tổng thể 2 1,5 x
ULN đã được loại trừ trong cảc thử nghiệm lâm sảng. Do đó Eliquis phải được sử dụng thận
trọng ở nhóm bệnh nhân nảy (xem phần 4.4 vả s.z>. Trưởc khi bắt đầu cho dùng Eliquis, nên
tiến hảnh xét nghiệm chức năng gan.
Cân năng cơ thể
sâu, điều trị tắc mạch phổi và phòng ngừa tải phảt huyết khối ch sâu vả tắc mạch phổi
Phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp) qh, điều tr' huyết khối tĩnh mạch
i,…i.
(VTEt) - Không cần điều chinh liều (xem phần 4.4 và 5.2). "
Bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van tim - Không cần điều chinh liếu, trừ khi thoa mãn
tỉêu chí giám liều dùng (xem Giam liều dùng o đầu phẩn 4.2).
Giới tính
Không cần điều chỉnh liễu (xem phần 5.2).
Phòng ngừa biển cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp) và điều trị huyết khối tĩnh mạch
sâu, điều trị tắc mạch phổi và phòng ngừa tải phát huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phổi
(VTEt) — Không cản điếu chình liểu (xem phần 4.4 vả 5.2).
Bệnh nhân bị rung nhĩ khỏng do bệnh van tim — Không cần điếu chinh liều, trừ khi thóa mãn
tiêu chỉ giảm liêu dùng (xem Giám liều dùng ở đầu phẩn 4.2).
Phuc hồi nhip tim (ơ bênh nhán bi rung nhĩ khỏng do bệnh van tim)
Bệnh nhân có thể tiếp tục dùng apixaban trong khi được lảm thủ thuật phục hổi nhịp tim
(cardioversion).
Puge 4 ofỉl
l f`H
Il
LPD Títle. Apixaban Iablel
LPD Dare: 10 May 2016
Country: l'iemam
Reference UK SPC' dale: Jan 2016
Bênh nhán nhi
Chưa xác định được tính an toản vả hiệu quả của Eliquis ở trẻ em và thanh thiên niên dưới 18
tuối. Không có sẵn dữ liệu.
Cảch dùng
Dùng đường uống. Eliquis nên được uống với nước, cùng hoặc không cùng thửc ăn.
voi bệnh nhân không thể nuốt cả viên nén, viên nén Eliquis có thế được nghiến nát và khuấy
vảo nước, hoặc dextrose 5% trong nước (DSW), hoặc nước táo hoặc trộn với táo xay nhuyễn
vả dùng ngay qua đường uống (xem phần 5.2). Ngoài ra, viên nén Eliquis có thế được nghiền
nát và khuấy vảo 60 mL nước hoặc D5W vả cho dùng ngay qua ống thông mũi dạ dảy (xem
phân 5.2).
Viên nén Eliquis được nghiền nảt bền trong nước, DSW, nước táo, và táo xay nhuyễn trong
tối đa 4 giờ.
4.3 Chỗng chỉ định
0 Quá mẫn vởi hoạt chất hoặc bắt kỳ tả dược nảo được liệt kê trong phần 6.1.
0 Bệnh nhân đang bị xuất huyết đảng kể về mật lâm sảng.
0 Bệnh gan liên quan đến rối loạn đông máu và nguy cơ xuất huyết có ý nghĩa lâm sảng
(xem phần 5.2).
0 Tồn thương hoặc ở tình trạng được coi là có yếu tố nguy cơ đảng kế gây xuất huyết
nghiêm trọng. Điều nây có thế bao gồm viêm loét đưòng tiêu hóa hiện tại hoặc gần
đây, sự hiện diện cùa u ác tính có nguy cơ xuất h ẩt caojốn thương não hoặc cột
sống gần đây, phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt gần đâ—yfxuất huyết nội sọ gần đây,
giãn tĩnh mạch thực quản đã bỉết hoặc nghi ngờ, dị dạng động tĩnh mạch, phinh mạch
máu hoặc dị dạng mạch nội cột sống hoặc nội sọ nghỉẽm trọng.
0 Dùng đồng thời với bất kỳ thuốc chống đỏng mảu nảo khảc, ví dụ: heparin không
phân đoạn (UFH), heparỉn trọng lượng phân từ thấp (enoxaparin, dalteparin...), cảc
dẫn xuất của heparin (fondaparinux. ..), cảc thuốc chống đông máu đùng đường uống
(warfarin, rivaroxaban, dabigatran...) trừ cảc trường hợp chuyển đồi thuốc chống
đông máu cụ thể (xem phần 4.2) hoặc khi UFH được cho dùng ở liều cằn thiết để giữ
cho ống thông tĩnh mạch hoặc động mạch trung tâm được thông thoáng (xem phẩn
4.5).
4.4 Cảnh báo đặc biệt vả thận trọng khi sử đụng
Neuv cơ xuất huvết
Giống như những loại thuốc chống đông máu khác, bệnh nhân dùng Eliquis cần được theo dõi
cân thận cảc dấu hiệu xuất huyết. Nên sử dụng thuốc nảy thận trọng vởi các tình trạng bị tăng
nguy cơ xuât huyêt. Cản ngừng dùng Eliquis nếu bị xuất huyết nghiêm trọng (xem phần 4.8
và 4.9).
Page 5 of3i
J`\
n ~r n' lẻ
Il
LPD TỉrIe. Apixaban table:
LPD Dale: 10 May 2016
Country: I't'efnum
Reference IK SPC date: Jan 2016
Mặc đủ liệu phảp điều trị với apixapan không đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên nông độ
thuốc trong mảu, xét nghiệm định 1ượng tính đôi khảng yêu tô Xa (anti-Factor Xa] có hiệu
chuẩn có thể có ích trong những trường hợp dặc biệt khi biêt được nông độ apixaban trong
mảu có thế sẽ giúp ra các quyết định iâm sảng, ví dụ như quả liêu và phẫu thuật khân câp
(xem phần 5. 1 ).
Tưong tảc với các thuốc khảo ánh hưởng đẽn viêc câm máu
Do nguy cơ xuất huyết tăng lên. chống chỉ định điếu trị đống thời với bắt kỳ thuốc chống
đông mảu nảo khác (xem phần 4.3).
Việc sử dụng đồng thời ELIQUIS với chắt khảng tiếu cầu lảm tăng nguy cơ xuất huyết (xem
phẩn 4.5).
Cần thận trọng nếu bệnh nhân được điếu trị đồng thời với thuốc chống viêm không steroid
(Non-Stcroidal Anti-lnfiammatory Drugs - NSAID), bao gôm acid acetylsalicylic.
Sau phẫu thuật, không nên dùng cảc chất ức chế kết tập tiếu cầu khác đồng thời với Eliquỉs
(xem phần 4.5).
Ở bệnh nhân bị rung nhĩ vả tình trạng cằn liệu phảp kháng tiếu cầu đơn hoặc kép, cần đảnh
gỉá thận trọng các lợi ích tiềm năng so với những nguy cơ có thế gặp trước khi kết hợp liệu
pháp nảy với Eliquis.
Trong một thư nghíệm lâm sảng trẽn những bệnh nhân bị rung nhĩ, việc sử dụng đồng thời với
Aspirin (ASA) tãng nguy Cơ gây xuất huyết nghiêm trọnĨ gủa apixaban từ 1,8% một năm lên
3,4% một năm và tãng nguy cơ xuất huyết của warfarin t '; 2.7° một năm lên 4,6% một nảm.
Trong thử nghiệm lâm sảng nảy, việc sử dụng đồng thời vơi liệu phảp khảng tiểu cầu kép lá
không nhiều (2,1%).
Trong một thử nghiệm lâm sảng trên bệnh nhân mắc hội chứng hậu mạch vảnh cẳp nguy cơ
cao, có đặc điểm măc nhiều bệnh kèm theo liên quan đến tim vả không 1ỉên quan đến tìm,
được cho dùng Aspirin hoặc kết hợp Aspirin vả c10pidogrel, có bảo cảo tăng đảng kể nguy cơ
bị xuãt huyêt nghiêm trọng theo ISTH (Hiệp hội Quốc tế về Bệnh huyết khối và Cầm mảu)
với apixaban (5,13% một nãm) so với giả dược (2,04% một năm).
Dùng cảc chất lảm tan huvết khối để điều tri dôt quv do thiếu máu cuc bô cấp tính
Có ít kinh nghiệm về việc dùng cảc chất lảm tan huyểt khối đề điếu trị đột quỵ do thiếu máu
cục bộ cắp tính ở bệnh nhân được cho dùng apixaban.
Bênh nhân dùng van tim nhân tao
Tính an toản và hiệu quả của Eliquis chưa được nghiên cửu ở bệnh nhân dùng van tim nhân
tạo, kèm hoặc không kèm rung nhĩ. Do đó, việc sử dụng Eliquis không được khuyến nghị
trong trường hợp nảy.
Phẫu thuât vả cảc thù thuât xâm lắn
Eliquis cần dược ngưng sử dụng it nhất 48 giờ trước khi tiến hảnh phẫu thuật theo chương
trình hoặc thủ thuật xâm lấn có nguy cơ gây xuất huyết trung bỉnh hoặc cao. Cảc phẫu thuật
hoặc thủ thuật đó bao gồm các biện phảp can thiệp có xảo suất xuất huyết đảng kể về mặt lâm
sảng không thế loại trừ được hoặc có nguy cơ xuất huyết không chẳp nhận được.
Page 6 of3l
LPD Title: Apixaban labỉel
LPD DaIe; m May 2016
Country: l'ỉelnam
Reference UK SPC dale: Jan 2016
Eliquis cằn được ngưng dùng ít nhất 24 giờ trưởc khi tỉến hảnh phẫu thuật theo chương trình
hoặc thủ thuật xâm lấn có nguy cơ gây xuất huyết thâp. Các phâu thuật hoặc thủ thuật đó bao
gồm cả các biện pháp can thiệp dự kiến phát sinh xuât huyêt khỏng đảng kê, khỏng nghiêm
trọng ở nơi xuất huyết hoặc để kiêm soát.
Nếu không thể trì hoãn việc Iảm phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lân, cân cân trọng vả lưu ý đên
nguy cơ xuất huyết tăng lên. Nguy cơ xuât huyêt cân được cân nhăt so với tính câp thiêt cùa
biện phảp can thiệp.
Eliquis cằn được bắt đầu cho dùng lại sau khi tiến hảnh thủ thưật xâm 1ẳn hoặc can thỉệp bằng
phẫu thuật cảng sớm cảng tốt miễn là tình trạng lâm sảng cho phép vả đã câm máu được thích
đảng (vởi phục hồi nhịp tim (cardioversion), xem phân 4.2).
Ngưng thuốc tam thời
Việc ngưng sử dụng thuốc chống đỏng máu, bao gổm Eliquis, trong lúc đang có xuất huyết,
phẫu thuật theo chương trình. hoặc thủ thuật xâm lấn sẽ đặt bệnh nhân vảo tình trạng tăng
nguy cơ huyết khối. Cần trảnh ngưng dùng thuốc trong lúc đang điều trị và nếu phải tạm
ngưng dùng thuốc chống đông mảu có Eliquis vì bất kỳ lý do nảo thì cần bắt đầu điều trị lại
cảng sớm cảng tốt.
Gâv tê hoãc choc tùv sông/ngoải mảng cứng
Khi tiến hảnh gây tê trục não tùy (gây tê tủy sống/ngoải mảng cứng) hoặc chọc tủy sống/ngoải
mảng cứng, bệnh nhân được điều trị bằng chất chống đông mảu để phòng ngừa biến chứng
tắc mạch do huyết khối có nguy cơ bị khối tụ mảu ngoải mảng cứng hoặc tủy sống, tinh trạng
nảy có thể dẫn đến liệt lãu dải hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ của nhữn’ biến Ả nảy có thể tảng lến
do việc đặt ống dẫn lưu ngoải mảng cửng sau phẫu thuật hoặc iđungẩìg thời với cảc thuốc
khác có ảnh hướng đến việc đông mảu. Óng thông trong mảng cứng hoặc nội tùy mạc phải
được thảo ho ít nhất 5 giờ trưởc khi dùng liễu Eliquis đầu tiên. Nguy cơ đó có thế cũng tăng
do tốn thương hoặc chọc ngoải mâng cứng hoặc tùy sống lặp lại. Bệnh nhân cần được gíảm
sảt thường xuyên để tim những dẳu hiệu hoặc triệu chứng tồn thương dây thần kinh (ví dụ: tế
hoặc yếu chân, rối loạn chức nãng ruột hoặc bảng quang). Nếu ghi nhận tổn thương dây thần
kinh, cấn chắn đoản vả điều trị khẩn cắp. Trưởc khi can thiệp vảo trục não tủy, bảo sĩ cần xem
xét lợi ích tiềm năng so với nguy cơ ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông mảu hoặc bệnh nhảm
sẽ được chống đỏng mảu trong điều trị đự phòng huyết khối.
Không có kinh nghiệm lâm sảng về víệc dùng apixaban với việc đặt ống dẫn lưu ngoải mảng
cứng hoặc nội tùy mạc. Trong trường hợp có nhu cầu nảy và dựa trên những đặc điểm dược
động học tống quát cùa apixaban. cần chờ một khoảng thời gìan 20-30 gíờ (tức là 2 x thởi
gian bán thái) giữa liều apixaban cuối cùng và thời điềm rút ống dẫn lưu. và bỏ qua ít nhắt
một liều dùng trước khi rút ống dẫn lưu. Có thế cho dùng liều apixaban tiếp theo it nhất 5 giờ
sau khi rút ống dẫn lưu, Giống như tất cả các thuốc chống đông máu mới, có rắt ít kinh
nghiệm về gây tê vảo trục não tủy và do đó nên cực kỳ cấn trọng khi dùng apixaban trong
trường hợp gây tê vảo trục não tủy.
Cảc bênh nhân tắc mach nhổi huvết đông không ổn đinh hoâc bênh nhân cần lảm tan huvết
khôi hoãc thù thuât loai bo huvết khối ở phối
Page 7 of3l
—,-- f'1n
liư
LPD Tille: .4pixaban lablel
LPD Dare: 10.11qu 2016
Country: l 'ìemam
Reference ỤK SPC dale: Jan 2016
Không nên dùng Eliquis thay cho heparin không phân đoạn ở bệnh nhân bị tắc mạch phộì
huyết động không ổn định hoặc có thể được lảm tan huyêt khôi hoặc thủ thuật loại bỏ huyêt
khối ở phổi vì chưa thiết lập được tính an toản vả hiệu quả cùa apixaban trong cảc tình huống
lâm sảng nảy.
Bênh nhân bi ung thư đnng diễn tiến
C hưa thiết lập được tính hiệu quá và an toản cùa apixaban trong điếu trị huyết khối tĩnh mạch
sâu, điều trị tắc mạch phối vả phòng ngừa tải phảt huyết khôi tĩnh mạch sâu và tãc mạch phôi
(VTEt) ở bệnh nhân bị ung thư đang diễn tiên.
Bênh nhân suv thân
Rất ít dữ liệu lâm sảng cho thấy nổng độ apixaban trong huyết tương tăng lên ở bệnh nhân suy
thận nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phút) lả tình trạng có thể dẫn đến nguy cơ xuât
huyết tăng lên. Để phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay
thế khớp hảng hoặc khớp gối theo chương trình (VTEp), diều trị huyết khối tĩnh mạch sâu
(DVT), điều trị tắc mạch phối (PE) vả phòng ngừa tải phảt huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc
mạch phối (VTEt), cẩn sư dụng thận trọng apixaban ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải
creatinin 15-29 mL/phủt) (xem phần 4.2 và 5.2).
Đề phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van
tim, bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15-29 mL/phủt), vả bệnh nhân có
creatinin huyêt thanh ì 1,5 mg/dL (133 micromol/L) và c' t _hịị1ìlẵo hoặc trỌng lượng cơ thế
5 60 kg nên dùng liều thắp hơn của apixaban lả z,s mg ngảy ân (xem phần 4.2).
Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 mL/phủt, hoặc ở bệnh nhân trải qua lọc
mảu. không có kinh nghiệm lâm sảng do đó apixaban không được khuyến nghị (xem phần 4.2
vả 5.2).
Bênh nhân cao tuổi
Tuổi cao có thề lảm tăng nguy cơ xuất huyết (xem phần 5.2).
Ngoài ra, nên thận trọng khi cho dùng Eliquis cùng với Aspirin ở bệnh nhân cao tuổi vì nguy
cơ xuât huyêt tiêm tảng cao hon.
Cân năng cơ thể
Trọng lượng cơ thể thấp (< 60 kg) có thế lảm tăng nguy cơ xuất huyết (xem phần 5.2).
Bênh nhân suv gan
Eliquis chổng chi dịnh ở bệnh nhân có bệnh gan lỉên quan tới rối loạn đông mảu và nguy cơ
xuât huyêt có ý nghĩa lâm sảng (xem phần 4.3).
Không nên dùng cho bệnh nhân suy gan nặng (xem phần 5.2).
Nên thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (Child-Pugh A hoặc B)
(xem phân 4.2 vả 5.2).
Bệnh nhân có enzym gan ALTlAST tăng > 2 x ULN (giới hạn trên của mức bình thường)
hoặc bilirubin tông thẻ 2 1,5 x ULN đã dược loại ra khỏi các thử nghiệm lâm sảng. Vì vậy
Page 8 of3l
LPD Title: Apixaban rablez
LPD Dale: 10 May 2016
Country: l-ĩemam
Reference UK SPC date: Jan 2016
Eliquis nên được sử dụng thận trọng cho nhóm nảy (xem phân 5.2). Trước khi băt đâu cho
dùng Eliquis, nên tiến hảnh xét nghiệm chức nảng gan.
Tưong tảc với chất ức chế của cả Cvĩochrom P450 3A4 (CYP3A4) vả P-glvconrotein (P-gp)
Không nên dùng E1iquỉs cho bệnh nhân đang được điều trị toản thân đồng thời với cảc chất ức
chế mạnh của cả CYP3A4 vả P-gp, như thuốc khảng nắm nhóm azol (ví dụ, ketoconazol,
itraconazol, voriconazol vả posaconazol) vả các chất ức chế enzym protease HIV (ví dụ,
ritonavir). Các thuốc nảy có thế lảm tăng nổng độ apixaban trong mảu lên gắp 2 lần (xem
phẩn 4.5), hoặc nhiều hơn trong trường hợp có thếm các yếu tố lảm tăng nổng độ apixaban
trong mảu (ví dụ, suy thận nặng).
Tương tảo với chất EâV cảm ứng của cả CYP3A4 vả P-gn
Dùng đồng thời Eiiquìs với cảc chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 vả P—gp (ví dụ, rifampicin,
phenytoin, carbamazepin, phenobarbital hoặc St. John`s Wort) có thẻ khiên nông độ apixaban
trong mảu giảm ~50%. Trong một nghiên cứu lâm sảng ở bệnh nhân rung nhĩ. đã quan sảt
thắy giảm hiệu quả và nguy co xuất huyết cao hơn khi cho dùng apixaban với cảc chầt gây
cảm ứng mạnh của cả CYP3 A4 và P-gp so vởi khi chi cho dùng apixaban.
o bệnh nhân được điều trị toản thân đồng thời với các chẳt gây cảm ứng mạnh cùa cả
CYP3A4 vả P-gp, ảp dụng cảc khuyến nghị sau đây (xem mục 4.5):
— Để phòng ngừa bỉến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay thế
khớp hảng hoặc khớp gối theo chương trình đề phớng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản
thân ở bệnh nhân bị rung nhĩ không do bệnh van Uti /zuìe’phòng ngừa tái phát huyết
khối tĩnh mạch sâu vả tắc mạch phổi, nên thận trọng“iẽhi sử dụng apỉxaban;
- Đế điếu trị huyết khổi tĩnh mạch sâu vả điều trị tắc mạch phối, không nên sử dụng
apixaban do tính hỉệu quả có thể bị ảnh hưởng.
Phẫu thuât gãv xương khớp hảng
Apixaban chưa được nghiên cứu trong cảc thử nghiệm lâm sảng trên cảc bệnh nhân trải qua
phẫu thuật điều trị gãy xương khớp háng đế đảnh giá tính hiệu quả và an toản ở các bệnh nhân
nảy. Do đó, không nên dùng cho các bệnh nhân nảy.
Các chỉ số xét nghiêm
Xét nghiệm đông mảu [ví dụ, thời gian prothrombin (PT), INR, và thời gian thromboplastin
hoạt hóa từng phân (aPTT)] theo dự kiến sẽ bị ảnh hưởng bời cơ chế hoạt động của apixaban.
Những thay đối quan sát thấy trong các xét nghiệm đông mảu nảy ở liều điều trị là nhỏ và có
độ biến thiên cao (xem phần 5.1).
Thông tin về tá dước
Eliquis có chứa lactose. Bệnh nhân có cảc vấn để di truyền hiếm gặp về tình trạng không dung
nạp galactose, thiểu hụt Lapp lactase hay kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng
thuốc nảy.
4.5 Tương tác với các thuốc khảc và các dạng tương tảc khác
Chất ức chế cùa CYP3A4 vả P-en
Page 9 ofỉl
\\
LPD Tílle: Apbzaban Jablet
LPD Dale: 10 May 2016
C'ountzợr: I't'elnam
Reference UK SPC dales Jan 2016
Apixaban sử dụng cùng với ketoconazol (400 mg ngảy 1 lần), một chât ức chế mạnh cùa cả
CYP3A4 vả P—gp. dẫn đến việc tãng gấp 2 1ần AUC trung bình của apixaban vả 1,6 lân C,…
trung bình của apixaban.
Không nên dùng Eliquis cho bệnh nhân đang được điều trị toản thân đổng thời với các chắt ức
chế mạnh của cả CYP3A4 vả P-gp, như thuốc khảng nấm nhóm azol (ví dụ, ketoconazol,
itraconazol, voriconazol vả posaconazol) vả cảc chắt ức chế enzym protease của HIV (ví dụ,
ritonavir) (xem phần 4.4).
Các hoạt chất không được xem là chắt ức chế mạnh của cả CYP3A4 vả P-gp, (ví đụ,
diltiazcm, naproxen, amiodaron, verapamíl, quinidin) dự kiến sẽ lảm tăng nổng độ apixaban
trong huyết tương ở mức độ thấp hơn. Ví dụ điltỉazern (360 mg ngảy ] lần) được xem lả một
chắt ức chế trung binh cùa CYP3A4 vả ức chế nhẹ cùa P-gp, dẫn đến tăng 1,4 lần AUC trung
binh vả tãng 1,3 lần Cmax của apixaban. Naproxen (500 mg, liều đtm), một chất ức chế của
P-gp nhưng không ức chế CYP3A4, dẫn đến việc tảng lần 1,5 lần và 1,6 lần tương ứng 6
AUC trung binh vả Cmax cùa apixaban. Không phải điếu chinh liếu dùng apixaban khi đùng
đồng thời với cảc chất ức chế kẻm hiệu lực hơn của CYP3A4 vả/hoặc P-gp
Chất gâv cảm ứng của CYP3A4 vả P—đn
Apixaban dùng đồng thời với rifampin. một chất gây cảm ửng mạnh của cả CYP3A4 vả P-gp,
dẫn đến giảm khoảng 54% và 42% tương ứng AUC trung bình vả me của apixaban. Dùng
đồng thời apixaban với cảc chất gây cảm ứng mạnh khảc cùa CYP3A4 và P- g-p (ví dụ,
phenytoin, carbamazepin phenobarbital hoặc St. John’s Won) cũđgficó thể dẫn đến giảm nồng
độ apixaban trong huyết tương. Không cần điều chinh liếu dùng apWong quá trình điều
trị đồng thời với cảc thuốc nảy, tuy nhiên ở bệnh nhân được điêu trị toản thân đồng thời với
cảc chất gây cảm ứng mạnh của cả CYP3A4 vả P- -gp, nên thận trỌng khi sử dụng apixaban để
phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trong phẫu thuật thay thế khớp háng
hoặc khớp gối theo chương trinh, đề phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân ở bệnh nhân
bị rung nhĩ không do bệnh van tim vả để phòng ngừa tải phảt huyết khối tĩnh mạch sâu vả tắc
mạch phổi.
Không nên dùng apixaban để điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phối ở bệnh nhân
được điều trị toản thân đồng thời với cảc chất gây cảm ứng mạnh cùa cả CYP3 A4 và P-gp vì
tính hiệu quả có thể bị ảnh hưởng (xem phằn 4.4).
Thuốc chống đông máu. chẳt ức chế kết tân tiếu cầu và cảc NSAID
Do nguy cơ xuất huyết tăng lên, chống chỉ định điều trị đồng thời với bắt kỳ thuốc chống
đông máu nảo khác (xem phần 4.3).
Sau khi dùng kết hợp enoxaparin ( 40 mg liều đơn) với apixaban (5 mg liễu đơn), đã quan sảt
thây tác động hiệp đổng trên hoạt lực khảng yếu tố Xa.
Tương tảc được động học hoặc dược lực học không rõ rảng khi apixaban được dùng đồng thời
với Aspirin 325 mg ngảy 1 lần.
Apixaban sử dụng đồng thời vởi clopidogrel (75 mg ngảy 1 lần) hoặc với kết họp clopidogrel
75 mg vả Aspirin 162 mg ngảy một lần hoặc với prasugrel (60 mg sau đó là 10 mg ngảy 1
lần) trong nghiên cứu Pha 1 không cho thẩy tăng thời gian chảy mảu hoặc tảng sự ức chế kết
tập tiền cần có liên quan so với khi không dùng thuốc chống kết tặp tiếu cầu đồng thời với
Page 10 of3l
' 't tl\
I .~t
LPD Tille: .4pt'xaban rabỉer
LI’D Date: Jo May 2016
Country: l'iemam
Reference UK SPC date: Jan 2016
apixaban. Hiện tượng các chỉ số trong xét nghiệm đông mảu (PT, INR vả aPTT) tăng là phù
hợp vởi các tác đụng cùa apixaban khi dùng đơn lẻ.
Naproxen (500 mg). một chất ức chế P-gp dẫn đến tăng gấp 1,5 lần và 1,6 lần tương ứng
AUC trung binh và C,… cùa apixaban. Kết quả cảc xét nghiệm đông máu tăng tương ứng
được quan sảt thấy ở apixaban. Không có thay đối nảo được quan sát thấy về tảc dụng cùa
naproxen lên sự kết tập tiều cầu do acid arachidonic gây ra và về mặt lâm sảng, không có sự
kéo dải iiên quan nảo của thời gian xuất huyết được quan sảt thấy sau khi dùng đồng thời
apixaban vả naproxen.
Bất chắp những phảt hiện nảy, vẫn có thế có những người có đáp ứng dược lực rõ rảng hơn
khi cảc chất khảng tiếu cầu được dùng chung với apixaban. Nên thận trọng khi dùng đồng
thời Eliquis với NSAID (bao gồm cá acid acetylsalìcylic) vì các thuốc nảy thường lảm tăng
nguy cơ xuất huyết. Có bảo các tảng đảng kề nguy cơ xuất huyết khi kết họp ba thuốc
apìxaban, Aspirin vả clopidogrel trong một nghiên cứu lâm sảng ở bệnh nhân có hội chứng
mạch vảnh cấp (xem phấn 4.4).
Không nên dùng đồng thời các thuốc liên quan đến tình trạng xuất huyết nghiêm trọng với
Eliquis, như: cảc chẳt lảm tan huyết khối, chắt đối khảng thụ thể GPIIb/IIIa. thicnopyridin (ví
dụ, clopidogrel), dipyridamol` dextran vả sulfinpyrazơn.
Các liêu phảp đồng thời khảc
Không có tương tác dược động học hoặc được lực học có ý nghĩa về mặt lâm sảng nảo được
quan sảt thấy khi apixaban được dùng đổng thời vởi atenolol hoãc famotidin. Apixaban 10 mg
dùng đồng thời Vởi atenolol 100 mg không có ảnh hưởng có ' nghĩa lâm sảng nảo với dược
động học của apixaban. Sau khi dùng hai thuốc cùng nhau, Mng bình và C,… cùa
apixaban thấp hơn 15% vả 18% so với khi dùng apixaban riêng. Apixaban 10 mg dùng chung
vởỉ famotidin 40 mg không gây ánh hướng gì đến AUC hay Cmax cùa apixaban.
Tảc dung cùa apixaban đối với các thuốc khác
Nghiên cứu về apixaban in vilro cho thấy không có tác dụng ức chế nảo dối với hoạt động cùa
CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2CS, CYP2C9, CYP2D6 hay CYP3A4 (le0 > 45 ụM) và
có tảc dụng ức chế yếu đối với hoạt động cùa CYP2CI9 (ICSỦ > 20 ụM) ờ nồng độ cao hơn
đáng kể so với nồng độ đinh trong huyết tương quan sảt được trên bệnh nhãn. Apixaban
không gây cảm ứng CYP1A2, cvpzso, CYP3A4/S ớ nổng độ lến đến 20 ụM. Do đó,
apixaban được cho là sẽ không lảm thay đối độ thanh thải qua chuyến hóa của cảc thuốc dùng
đống thời được chuyển hóa bới cảc enzym nây. Apixaban không phải lả chất ức chế đảng kể
của P-gp.
Ở những nghiên cứu được tiến hảnh trên đối tượng khỏe mạnh như mô tả bên dưới. apixaban
không lâm thay đôi dược động học của digoxin, naproxen hay atenolol một cảch cóý nghĩa.
Digoxin
Apixaban (20 mg ngảy 1 lần) sử dụng đồng thời vởi đigoxin (0,25 mg ngảy 1 lần), một cơ
chẳt cùa P-gp, khỏng ảnh hướng đến AUC hay Cmax của digoxin. Do đó, apixaban không ức
chê sự vận chưyẽn cơ chất qua trung gian P-gp.
Naproxen
Pagellof3ỉ
LPD Title; Apixaban Iablef
LPD Dam: 10 May 20Ì6
Country; I'iemam
Reference UK SPC dale. Jan 2016
Apixaban (10 mg) liễu đơn sư dụng đồng thời với naproxen (500 mg), một NSAID được sử
dụng phổ biến, không có bất kì tảc dụng nảo đến AUC hay Cmax cùa naproxen.
Atenolol
Apixaban (10 mg) liếu đơn sử dụng đồng thời với atenolol (100 mg), một loại thuốc chẹn beta
phổ biến, không lảm thay đồi dược động học cùa atenolol.
Than hoat tính
Cho dùng than hoạt tính lảm giảm nồng độ apixaban (xem phần 4.9).
4.6 Ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, phụ nữ mang thai và cho con bú
Phu nữ mang thai
Không có dữ liệu về việc dùng apixaban trên phụ nữ mang thai. Cảo nghiên cửu trên động vật
không cho thấy tác hại trực tiểp hoặc giản tiếp liên quan đên độc tính đôi với chức nảng sinh
sản. Apixaban không được khuyến cáo dùng trong thời gian mang thai.
Phu nữ cho con bú
Việc apixaban vả cảc chất chuyển hoá cùa nó có tiết qua sữa người hay không chưa được xác
định. Dữ liệu sẫn có trên động vật cho thấy apixaban có tiết quai s a. Trong sữa chưột cống.
nhặn thắy rằng tỷ lệ thuốc trong sưa so với trong huyết tương cùaeảttlẾnẹ cao (Cmax xấp xỉ
8, AUC xấp xỉ 30), có thế do thực sự có quả trinh vận chuyền thuốc vảo sữa. Nguy cơ cho trẻ
sơ sinh và trẻ nhỏ không thể được loại trừ.
Cần quyết định ngưng cho con bú hoặc ngưng/tránh dùng liệu phảp apixaban.
Khả nãng sinh sản
Các nghiên cửu trên động vật được cho dùng apixaban đã cho thấy không có ảnh hướng đến
khả năng sinh sản (xem phần 5.3).
4.1 Ảnh hưởng đểu khả năng lái xe và vận hânh máy móc
Eliquis không ảnh hướng hoặc ảnh hướng không đảng kế đến khả năng lải xe và vận hảnh
máy móc.
4.8 Các tảc dụng không mong muốn
Tớm tắt về tinh an toản
Tính an toản cùa apỉxaban đã được nghiên cứu trong ? nghiên cứu lâm sảng Pha 111 bao gồm
hơn 21.000 bệnh nhân: hơn 5.000 bệnh nhân trong các nghiên cứu phòng ngừa biến cố thuyên
tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp), hơn 11.000 bệnh nhân trong cảc nghiến cứu rung nhĩ không
do bệnh van tim và hơn 4.000 bệnh nhân trong các nghiên cứu điếu trị biến cố thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch (VTEt), với tống thời gian dùng thuốc trung binh tương ứng lả 20 ngảy,
1,7 năm vả 221 ngảy (xem phần 5.1).
Các tác dụng khõng mong muốn thường gặp là xuất huyết, vết bầm tím, chảy mảu cam, và tự
máu (xem Bảng 2 đê biêt thỏng tin vê tác dụng không mong muốn vả tần suất theo chỉ định).
Page 120f31
LPD Titler Apixaban rablez
LPD Date: 10 May 2016
Country: IĨemam
Reference UK SPC` daier Jan 2016
Trong cảc nghiên cứu phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp), tõng
cộng 11% bệnh nhân điều trị bằng apixaban 2,5 mg ngảy 2 lân có tác dụng không mong
muốn. Tỷ lệ tổng thể cùa các tảo đụng không mong muôn liẽn quan đến xuât huyêt khi dùng
apixaban lả 10% trong nghỉên cửu so sảnh apixaban với enoxaparin.
Trong cảc nghiên cứu rung nhĩ không do bệnh van tỉm, tỷ lệ tổng thể cùa cảc tác đụng không
mong muốn liên quan đến xuất huyết khi dùng apixaban là 24,3% trong nghiên cứu so sánh
apixaban với warfarin và 9,6% trong nghiên cứu so sảnh apixaban vởi acid acctylsalicyiic.
Trong nghiên cứu so sảnh apixaban với warfarin tỷ lệ xuất hưyết đường tiêu hóa nghiêm trọng
theo ISTH (bao gồm đường tiêu hóa trên, đường tiêu hóa dưới, vả xuất huyết trực trảng) khi
dùng apixaban lả O,76%/nảm. Tỳ 1ệ xuất huyết nội nhãn nghiêm trọng theo ISTH khi dùng
apixaban 1ả 0,18%lnăm.
Trong các nghíên cứu điều tiị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEt), tần suất tổng
thể cùa các tảc dụng khỏng mong muốn liên quan đến xuất huyết khi dùng apixaban lả 15,6%
trong nghiên cứu so sánh apixaban với enoxaparirn’warfarin và 13,3% trong nghiên cứu so
sánh apixaban với gìả được (xem phần 5.1).
Bảng danh sảch cảc tác dung không mong muôn
Bảng 2 cho thấy cảc tảo dụng không mong muốn được xếp theo phân loại hệ cơ quan và tần
suất, sử dụng các quy ước sau đây: rất thường gặp (2 11'10); thư` gặp (2 1/100 dến < 1/ 10);
ít gặp t›_~ m.ooo đến < mom; hiếm gặp (2 mo.ooo đế _ ỵooỵ rất hiếm gặp
(< 1/10.000); chưa bỉểt (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn) lần _ với phòng ngừa biến cố
thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEp), rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF), và điều trị
biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTEt).
Bảng 2
Phòng ngừa biễn
cố thuyên tắc
huyễt khổi tỉnh
Phòng ngừa đột
quỵ vả tẩc mạch
Điều trị huyết
Ẩo -
mạch ở bệnh toản thân ờ kho' t"Ìh
.. .. ,, ,, mach sau
nhan trương bẹnh nhan ' _ _.
. - _ , . (DVT) va tac
, . , thanh đa trai trương thanh bi …,
Phan loại theo hẹ co' quan : _ ,. ' mach phôi
qua đợt phau rung nhi khong PE `
thuật thay thế do bệnh van li ), vn
. . - . , ,, - p ong ngưa
kh han hoac t , t h
ơp g ' "“ co mọ oạc tái phát DVT
khớp gổi theo
chương trình
nhiều yếu tố
nguy cơ (NVAF )
vả PE (VTEt)
(VTEPÌ
Rối loạn máu vả hệ bạch huyểt
Thiếu máu Thường gặp - -
Gíảm tiễu cầu Ỉt gặp - -
RóTloạn hệ miễn dịch
Quả mẫn, phủ do dị ứng và Sốc phán Hiếm gặp Ít gặp -
vẹ
Ngứa it gặp Ìt gặp Ỉt gặp*
Page 13 ofẵì
` «
o\` /.
LPD Title: .4pỉxaban tablet
LPD Dale: 10 May 20.16
C oum’ry: I'J'etnam
Reference UK SPC dale: Jan 2016
Phòng ngừa biển
cổ thuyên tắc
huyết khối tĩnh
mạch ở bệnh
Phòng ngừa đột
quỵ vả tắc mạch
toãn thân ở
Điều trị huyết
khổỉ tĩnh
… _ .. .. mạch sâu
nhan trương leẹnh nhan . (DVT) vả tắc
thảnh đă tran trương thanh bị ;.
Phân loai theo hệ cơ quan , _ , mạch phoi
' qua đợt phauĂ rung nhrzkhong (PE), và
thuật thay the do b_ h v , `
, , . . , . … phong ng…ỉl
khơp hang hoạc tim, cn mtỉt h2ạc tái phảt DVT
khơp g01 theo nhieu yeu to và PE (VTEt)
chương trinh nguy cơ (NVAF )
(VTEp)
Rồi Ioạn hệ lhần kinh
Xuất hưyết não - | It gặp Hiềm gặp
RỐỈ loạn mẳt
Xuất huyết ở mẵt (bao gồm xuất Hiếm gặp Thường gặp Ít gặp
huyết kết mạc)
Rói' loạn mạch máu
Xuất hưyết, tụ mảu Thường gặp Thường gặp Thường gặp
Hạ huyết áp (bao gồm hạ huyết áp Ít gặp - -
do thủ thuật)
Xuất huyết trong ổ bụng - Ít gặp -
Rối loạn hô hầp. ngực vả trung thất
Chảy máu cam Ít gặp Thường gặp Thường gặp
Ho ra mảu Hiếm gặp Ít gặp Ít gặp
Xuất huyết đường hô hẳp … Hiếm gặp Hiếm gặp
Rối loạn tiêu hóa
Buổn nôn Thường gặp - -
Xuất huyết tiêu hoá Ít gặp Thường gặp Thường gặp
Xuất huyết do trĩ, xuẫt huyỄĨ miệng - Ít gặp -
Đại tiện phân có mảu it gặp Ít gặp Ỉt gặp
Xuất huyết trực trảng, cháy máu Hiếm gặp Thường gặp Thường gặp
chản rãng
Xuất huyết sau mảng bụng - Hiếm gặp -
Rối loạn gan mật
Tăng transaminase, tăng aspartat Ít gặp - -
aminotransferase, tăng gamma-
g1utamyltransferase. xét nghiệm
chức năng gan bắt thường. tăng
phosphatase kiềm huyết, tăng
bilirubin hưyết
Rối loạn da va` mô dưới da
Phát ban da - J Ít gặp -
Page 14 ofỉl
\\'lỈÌInU/-l
LPD Title: Apixaban rabler
LPD Date: 10 May 2016
Country: I't'etnam
Reference UK SPC date: Jan 2016
Phòng ngừa biển
cố thuyên tắc
huyết khối tĩnh
Phòng ngừa đột
quỵ vã tắc mạch
Điều trị huyết
_ , _ khổi tĩnh
mach ơ bênh toân than ơ ,
', .` , , mạch sau
nhan trương băẹnh nhan . (DVT) vã tẳc
,, , _ thảnh đã trai trương thanh bị hẤ'
Phan Ioạ1 theo hẹ cơ quan qua đựt phẫu rung ffllĨ không mạch P `01
thuật thay thế do hệhh (F’E), vat
, _ _ _ , .. _ phong ngưa
khơp hang hoạc tim, cc mtỉt htỉạc tái phát DVT
khơp gon theo nhieu yeu to và PE (VTEt)
chương trinh nguy co’ (NVAF)
(VTEp)
Rõi loạn cơ xương và mô Iiên kẽl
Xuất huyết cơ | Hiêm gặp | - -
Rôi loạn Ihận vả tiẻr m'ệu
Tiểu tiện ra máu t Ít gặp | Thường gặp Thường gặp
Rồi loạn hệ sinh sản và vú
Xuât huyêt âm đạo bât thường, xuât - Ìt gặp 1 t gặp
huyết niệu sinh dục
Rối loạn chung vả tinh trạng iại nơi sử dụng thuốc
Chảy mảu nơi dùng thuốc ị - | Ỉt gặp -
Kểt quả xét nghiệm/kỉêẮ Im
Xét nghiệm máu ân dượng tinh ] - | Ít gặp Ỉt gặp
T ôn thương. nhiêm độc vả cảc biên chứng do Ihủ thuật
Vết bẫm tim Thường gặp Thường gặp Thường gặp
Xuất huyết sau khi lảm thủ thuật Ỉt gặp — -
(bao gồm tụ mảu sau khi lảm thủ
thuật, xưất huyết ở vết thương, tụ
máu nơi châm kim lấy máu và xuất
huyết nơi đặt ống thông), vết thương
chảy dịch, xuất huyết ở vết rạch mổ
(bao gồm cả tụ máu ở vết rạch mổ),
xuất huyết do phẫu thuật
Xuất huyết do chẩn thượng, xuất - Ít gặp Ỉt gặp
huyết sau khi lảm thủ thuật, xuất
huyết ở vết rạch mổ
* Không xuât hiện tình trạng ngứa lan tỏa trong CV185057 (phòng ngừa dải hạn biên cố thuyên tắc huyêt khối
tĩnh mạch)
Dùng Eliquis có thể liên quan đến tăng nguy cơ xuất huyết ấn hoặc xuất huyết nhin thắy được
từ bât kì mô hay cơ quan nảo là tỉnh trạng có thể dẫn đến thiếu mảu sau xuất huyết. Dấu hiệu,
triệu chứng và mức độ nghiêm trọng sẽ khảc nhau tùy theo vị tri và mức độ hoặc quy mô xuất
huyết (xem mục 4.4 và 5.1).
Page 150f31
`I'fJ.
LPD Titlef Apixaban rablet
LPD Dale: 10 May 2016
Country I'iemam
Reference UK SPC dale: Jan 2016
Bảo cáo các tảc dung không mong muốn nghi ngờ
Việc bảo cảo các tảo đụng không mong muốn đáng nghi ngờ sau khi thuốc được phê duyệt là
rất quan trọng. Điều nảy cho phép tiếp tục theo đõi sự cân băng giữa lợi ích/nguy cơ ctìa
thuốc. Cảc chuyên gia y tế được khuyến khích bảo cảo bât kỳ tảc dụng không mong muôn
đảng nghi ngờ nảo.
4.9 Quá líều
Eliquis không có thuốc giải độc. Dùng quá liễu apixaban có thể đẫn đến nguy cơ xuất huyết
cao hơn. Trong trường hợp bị biến chứng xuất huyết, phải ngưng diều trị và điều tra nguyên
nhân gây xuất huyết. Tiến hảnh điều trị thích hợp. ví dụ, cầm mảu trong phẫu thuật hay truyền
huyết tương tươi đông lạnh nến được xem xét.
Trong cảc thử nghiệm lâm sâng có đối chứng. sư dụng apixaban đường uống trên đối tượng
khóe mạnh với lìều dùng tối đa so mg mỗi ngảy từ 3 đến 7 ngảy (25 mg ngảy 2 lân trong 7
ngảy hoặc 50 mg ngảy 1 lần trong 3 ngảy) không có tác động bât lợi có ý nghĩa lâm sảng.
ớ đối tượng khỏe mạnh. sư dụng than hoạt tinh từ 2 đến 6 giờ sau khi uống một liều 20 mg
apỉxaban lảm giảm lằn lượt 50% và 27% AUC trung bình củaỆpixaban vả không ảnh hướng
đến C..…. Thời gian bản thải trung bình cùa apixaban giảm `ịl/3Argĩờ khi apixaban được
dùng riêng xuồng lần lượt 5,3 giờ và 4,9 giờ khi dùng than hoạt tính sau 2 vả 6 giờ sử dụng
apixaban. Do đỏ, sủ dụng than hoạt tính có thế có ỉch trong việc đỉều trị quá liều apixaban
hoặc vô tình nuốt apixaban.
Nếu tinh trạng xuất huyết đe dọa đến tính mạng không thể kiếm soát được bằng cảc biện pháp
nói trên, có thể xem xét sử dụng phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố Vlla tải tổ hợp.
Đã thấy sự đảo ngược các tác dụng được lực cùa Eliquis, như thế hiện bới các thay đối trong
xét nghìệm sản sinh thrombin ở cuối quả trinh truyền vả đạt giá trị ban đầu trong vòng 4 giờ
sau khi bắt đầu quá trinh truyền PCC 4 yểu tố trong 30 phút ở các đối tượng khỏe mạnh. Tuy
nhiên, không có kinh nghỉệm 1ảm sảng về việc sử dụng cảc sản phẩm PCC 4-yếu tố để đảo '
ngược quá trình xuất huyết trên những bệnh nhân dùng Eliquis. Hiện chưa có kinh nghiệm về
việc sử dụng yếu tố VIIa tải tố họp trên những bệnh nhân dùng apixaban. Có thể xem xét và
điều chỉnh lại hoặc xác định liều cho yếu tố VIIa tái tổ hợp tùy thuộc vảo tình trạng xuất
huyết được cải thiện.
Nếu có chuyên gia tại cơ sở, nên xem xét tham khảo ý kiều của họ về đông mảu trong trường
hợp xuât huyêt nghiêm trọng.
Thẩm tách mảu lảm giảm 14% AUC cùa apixaban ở cảc đối tượng mắc bệnh thận giai đoạn
cuối (ESRD). khi một lỉều đơn apixaban 5 mg được cho dùng qua đường uống. Do đó, thấm
tách mảu nhiều khả năng không phải lả một cảch hiệu quả để kiểm soát quá liều apixaban.
5. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LÝ
5.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý lâm sảng: Chất chống đông máu, chất ức chế trực tỉếp yếu tố Xa, mã ATC:
BOIAFOZ
Page 16 of3l
LPD Title: Apixaban mble:
LPD Date: 10 May 2016
Country: i'ietnam
Reference UK SPC dare: Jan 2016
Cơ chế hoat đông
Apixaban lả một chất ức chế mạnh. dùng qua đường uống,úc chế trực tiếp, thuận nghịch và có
tinh chọn lọc cao vị trí tác đụng cùa yếu tố Xa. Apixaban không đòi hỏi phải có antithrombin
111 để có tác dụng chống đông máu. Apixaban ức chế yếu tố Xa tự do vả yểu tố Xa đã gắn
huyết khối và hoạt tinh của prothrombinase. Apixaban không có tảo đụng trực tiếp lên kết tập
tiếu cầu nhưng giản tiếp ức chế kết tập tiếu cầu khới phảt bới thrombin. Bằng cách ức chế yếu
tố Xa, apixaban ngăn cản sự hình thảnh thrombìn và sự phát triển cục máu đòng. Các nghiến
cứu tiến lâm sảng cùa apixaban trên mô hinh động vật đã chứng minh apixaban chống đông
mảu hỉệu quả trong ngản ngừa huyết khối ở động mạch và tĩnh mạch ở những liều vẫn có tác
dụng duy trì cầm mảu.
Tảo đôncr dươc lưc hoc
Tác động dược lực học cùa apixaban phản ảnh cơ chế tác dụng cưa nó (sự ức chế yếu tố Xa).
Do kết quả cùa sự ức chế yếu tố Xa, apixaban kéo đải thời gian trong cảc xẻt nghiệm đông
mảu như thời gian prothrombin (Prothrombin Time — PT),ĨIÊR và thời gian thromboplastin
hoạt hóa từng phần (Activated Partial Thromboplastin Time —,gP>PTĩNhững thay đổi quan sát
thấy trong cảc xét nghiệm đông mảu nảy ờ liếu trị liệu dự kiến là nhỏ vả có độ biến thiên cao.
Không nên dùng những thay đổi nảy dễ đánh giá tác động được lực học của apixaban. Trong
xét nghiệm sản sinh thrombin. apixaban gíảm thrombin nội sình tiềm tâng, một thước đo sự
sản sinh thrombin trong huyết tương ở người.
Apixaban cũng thế hiện hoạt tinh kháng yếu tố Xa, bằng chứng là việc giảm hoạt tính của
enzym yếu tố Xa trong nhiều bộ kit thương mại khảng yếu tố Xa, tuy nhiên kết quả giũa cảc
bộ kít lả khảo nhau. Chi có sẵn dữ liệu từ thủ nghiêm lâm sảng cho phép định lượng tạo mảu
Heparin RotachromẮ Hoạt tinh khảng yếu tố Xa có mối tương quan tuyến tính chặt chẽ với
nồng độ apixaban trong huyết tưong, đạt giá trị cực đại tại thời điếm nồng độ apixaban trong
huyết tưong đạt đính. Mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tương vả hoạt tính
khảng yếu tố Xa gần như lá tuyến tính trên một phạm vi rộng của liều dùng apixaban.
Bảng 3 bên dưới trinh bảy nổng độ trong máu ở trạng thải ổn định đự kiến và hoạt tinh kháng
yếu tố Xa đối với từng chỉ định. Ở bệnh nhân dùng apixaban đề phòng ngừa biến cố thuyên
tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế khớp hảng hoặc khớp gối, các kểt quả cho
thấy mức độ đao động từ đỉnh đến đáy là dưới 1,6 lẫn. ớ bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh
van tim dùng apixaban đề phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân, cảc kết quả cho thẩy
mức độ dao động từ đinh đển đáy là dưới 1,7 lẩn. ờ bệnh nhân dùng apixaban để điều trị
huyết khối tĩnh mạch sâu và tắc mạch phồi hoặc phòng ngừa tải phảt huyết khối tĩnh mạch sâu
vả tắc mạch phổi, các kết quả cho thấy mức độ dao động từ đính đến đáy là dưới 2,2 lần.
PagelỸof3l
LPD Tilỉe: Apixaban table:
LPD Daie: 10 May 2016
C ounừy: l'iemam
Reference LJ'K SI’C date: Jan 2016
Bảng 3: Nồng độ trong máu ở trạng thái ổn định dự kiểu và hoạt tính kháng yếu tố Xa của
Apixaban
Hoạt tính Hoạt tính
kháng yểu tố kháng yểu tố
C.… (ng/mL) c…... (nglmL) Xa tối đa Xa tối thiểu
của apixaban của apixaban (IUÍmL) của (IUJ'mL) của
apixaban apixaban
Trung vị (phân vị thứ 5, 95)
Phòng ngừa bíến cố rhuyẻn tắc huyết khối tĩnh mạch ( VTE): phẫu thuật thay thế khóp hảng hoặc
khớp gối Iheo chương lrình
2,5 mg ngảy hai lần 77 [41; 146] 51 [23,109] 1,3 [0.67; 2,4] 0,84[0,37;1,8]
Phỏng ngừa đột quỵ vả lẳc mạch toản lhân: rung nhĩ khóng do bệnh van lim (NVAF)
2,5 mg ngảy hai lần* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2.4]
s mg ngảy hai lần 171 [91,321] 103 [41,230] 2,6 [1,4;4,8] 1,5 [0,61; 3,4]
Điều Irị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), điều trị lấc mạch phối (PE) vảphỏng ngừa lái phái
DVT vả PE (VTEt)
2,5 mg ngảy hai lần 67 [30; 153] 32 [1 1; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]
s mg ngảy hai lần 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [o,33; 2,9]
10mgngảyhailần 251[111:572] 120[41;3351 4,2[1,8;10,8] 1,9[0,64;5,8]
* Nhóm đối tượng được điều chinh liếu dùng dựa trên tiêu chỉ giảm 2 trong 3 liều trong nghiên cứu ARlSTOTLE.
Mặc dù liệu pháp điểu trị với apixapan không đòi hỏi phải theo dõi thường xuyên nồng độ
thuốc trong máu, xét nghiệm tinh đối khảng yếu tố xả Go hiệu chuẩn có thể có ích trong
những trường hợp đặc biệt khi biết được nổng độ apixa ' ' oỄ máu có thể hỗ trợ cho các
quyết định lâm sảng, ví dụ như quả liếu vả phẫu thuật khấn cấp.
Hiên guả và an toản lâm sảng
Phòng ngửa biến cố thuvên lẳc huvết khối tĩnh mach rVTEm: phẫu Ihuâl lhav thể khớp háng
hoãc khớpgối theo chương Irinh
Chương trình thử nghiệm lâm sảng cùa apixaban được thiết kế để chứng minh tinh hiệu quả
vả an toản cùa apixaban trong phòng ngùa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên nhiều
đối tượng bệnh nhản trướng thảnh trải qua phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối theo
chưong trình. Tổng số 8.464 bệnh nhân dược phân bố ngẫu nhiên vảo hai nghiên cứu then
chốt, mù đôi, đa quốc gia so sảnh apixaban 2,5 mg dùng đường uống ngảy hai lần (4.236 bệnh
nhân) hoặc enoxaparin 40 mg ngảy một lần (4.228 bệnh nhân). Bao gồm trong tống số nảy là
1.262 bệnh nhân (618 trong nhóm apixaban) từ 75 tuối trở lên, 1.004 bệnh nhân (499 trong
nhóm apixaban) có trọng lượng cơ thể thắp (S 60 kg), 1.495 bệnh nhản (743 trong nhóm
apixaban) có BMI z 33 kg/m²,vả 415 bệnh nhân (203 trong nhỏm apixaban) bị suy thận trung
bình.
Nghiên cứu ADVANCE-3 bao gồm 5.407 bệnh nhân được thay thế khớp hảng theo chương
trình, và nghiên cứu ADVANCE-2 bao gồm 3.057 bệnh nhân được thay thế khớp gối theo
Page 18 qf3l
` \\ . 'TẦ
..l \ 'Jl \\
Il
LPD Tille. Ảpỉxaban mbỉei
LPD Dale: 10 May 2016
Counlry. l'ỉemam
Rẹference UK SPC dure: Jan 2016
chương trình. Các đối tượng dùng apixaban 2,5 mg qua đường uống ngảy 2 lằn (po bid) hoặc
enoxaparin 40 mg tiêm dưới da ngảy ] lần (so od). Liều apixaban đầu tiên được cho dùng 12
đến 24 giờ sau phẫu thuật, trong khi enoxaparin được bắt đầu cho dùng 9 đến 15 giờ truớc
phẫu thuật. Cả apixaban vả enoxaparin đều được cho dùng trong 32-38 ngảy trong nghỉên cứu
ADVANCE—3 và trong 10-14 ngảy trong nghiên cứu ADVANCE-Z.
Dựa trên bệnh sử cùa bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu ADVANCE-3 vả ADVANCE-2
(8.464 bệnh nhân), 46% bị tăng huyết ảp, 10% bị tăng lipid máu. 9% bị bệnh tiêu đường, vả
8% bị bệnh động mạch vảnh.
Apixaban cho thẩy có mức giảm vượt trội về mặt thống kê ở tiêu chí đảnh giả chính là tỉêu chí
tồng hợp cùa tất cả các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch/tư vong do mọi nguyên nhân,
và ở tiêu chỉ đảnh giả biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch nghỉêm trọng lả tíêu chí phức
họp cùa huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần tắc mạch phổi kh W vong, và tử vong liên
quan đến bỉến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, so vởi enoxaparỉn trong cả phẫu thuật thay
thế khớp hảng hoặc khóp gối theo chương trình (xem Bảng 4).
Bâng 4: Kết quả về tính hiệu quả từ các nghiên cứu pha … then chổt
Nghiên cửu ADVANCE-3 (khớp háng) ADVANCE-Z (khớp gối)
.3 A . . . .
Phuong phảp đ1êu p1xaban Enoxaparm Ap1xaban Enoxaparm
. .. , 2.5 mg 40 mg 2,5 mg 40 mg
trị trong nghlen cưu . .. . . ., .
Liều dùn po b1d sc od G1a ỈI'Ị p po b1d sc od 6121 m p
,. .g.Ầ . 3543 3543 1242 1242
Tham g1an đ 1eu tr; , , . ,
ngay ngay ngay ngay
Tống biến cố thuyên tắc huyễt khối tĩnh mạch /tứ vong do mọi nguyên nhân
s“ 1 b'^' .
cẵ/đỀỆỆỄƠÍH 2711.949 7411.917 147.…f976 243/997
, , .; g, 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%
Ty lẹ blen co
< 0.000] <0,0001
Nguy cơ tương 0 3 6
đối (Relative risk) ’ 0 62
0,22; 0,54 ’
U 95% ( ’ <0,5110,741
Biên có thuyên tăc huyết khối tĩnh mạch nghiêm trọng
Sô lươn b“
cố/đố1 tẳơnlĩn 1012.199 25/2.195 13/1.195 26/1.199
_ , _,~ ì 0,45% 1,14% 1,09% 2,17%
Ty lẹ b1en co
0,0107 0,03 73
Nguy cơ tương
:. . . 0,40 0 50
đ01 (Relat1ve r1sk) (0 15_ 0 80) 026- 0 97
C] 95% 9 S 9 ( , 1 5 )
Tiêu chí đánh giá về độ an toản đối vởi xuất huyết nghiêm trọng, một tiêu chí phức họp cùa
xuất huyết nghiêm trọng và xuất huyết không nghỉêm trọng có ý nghĩa lâm sảng (Clinically
Relevant Non-Major - CRNM), và tất cả cảc loại xuất huyết cho thấy tỷ lệ tương tự ở các
bệnh nhân được điều trị vởi apixaban 2,5 mg so vởi enoxaparin 40 mg (xem Bảng 5). Tất cả
các Ioại xuất huyết bao gồm cả xuất huyết tại vị trí phẫu thuật.
Page 190j31
\\
(— %.
If
LPD Títle: Ảpz'xaban mbler
LPD Dale: 10 May 2016
Counhy: I'iemam
Reference UK SPC` dale: Jan 2016
Băng 5: Kểt quả về xuất huyết từ nghiên cửu pha 111 then chốt*
ADVANCE-3 ADVANCE-Z
Apixaban Enoxaparin Apixaban Enoxaparin
2,5 mg đường 40 mg tiêm 2,5 mg đường 40 mg tiêm
uống ngảy hai dưới da ngảy uống ngảy hai dưới da ngảy
lẫn một lần lần một lần
35 :1: 3 ngảy 35 :1: 3 ngảy 12 4 2 ngây 12 4 2 ngảy
ỉlcl’ẳẵỉrẫcbẵitằ tri n = 2.673 11 = 2.659 11 = 1.501 11 = 1.508
Thời gian điều 1.fr_iÌ
Nghìêm trọng 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Tử vong 0 0 0 0
ẾẵỀẵẵ“ trọng + 129 (4.8%) 134 <5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
Tông cộng 313 (11,70/0) 334 (12,60/0) 104 (6.9%) 126 (8,4%)
T hời gian dỉểu rrị sau phẫu thuật'
Nghiêm trọng 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (03%) 9 (0,6%)
Tử vong 0 0 0 0
ẾỄỀỊỆ“ trọng * 96 (3.6%) 115 (4,3%) 41 <2,7%) 56 (3,7%)
Tống cộng 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)
* Tât cả các loại xưãt huyêt bao gôm cả xuât huyết tại vị trí phẫu thuật
' Bao gổm cảc biển cố xảy ra sau liêu enoxaparin đấu tiên (trước phẫu thuật)
² Bao gồm các bíển cố xảy ra sau [iêu apixaban đầu tiên (sau phẫu thuật)
Tỷ lệ tống thề của các tác dụng không mong muốn x ấỊ huyết, thiểu mảu vả transaminase bất
thường (ví dụ, nồng độ ALT) có trị số thẳp hon ở Ìữn Ề nhân dùng apỉxaban so với
enoxapar'm trong cảc nghiên cứu pha 11 vả pha III trong phẫu thuật thay lhế khớp hảng hoặc
khởp gồi theo chương trinh.
Trong nghiên cứu phẫu thuật thay thế khởp gối trong suốt thời gỉan điều trị dự kiến, ở nhảnh
apixaban chẩn đoản được 4 trường họp tắc mạch phối so với không có trưòng hợp tắc mạch
phối nảo ở nhảnh cnoxaparin. Không có cảch giải thích nảo cho số trường hợp tắc mạch phối
cao hơn nảy.
Phòng nzừa đỏt quy vả rẩc mach mõm thân ở bênh nhân bi rung nhĩ không do bẽnh van tím
(NVAF)
Tống cộng 23.799 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong chương trình lâm sảng
(ARISTOTLE: apixaban so với warfarin, AVERROES: apixaban so vởi Aspirin) bao gồm
11.927 được phân bố ngẫu nhiên dùng apixaban. Chương trình được thiết kế để chửng minh
tính hiệu quả và an toản cùa apixaban để phòng ngừa đột quỵ vả tắc mạch toản thân ở bệnh
nhãn rung 11hĩ không do bệnh van lim (NVAF) và có thêm một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ bổ
sung, như:
0 trưởc đó đã bị đột quỵ hoặc bị cơn thiếu mảu não cục bộ thoảng qua (TIA)
Page 20 of3 ]
LPD Tille: Apixaban fablel
LPD Dare- 10 May 2016
Country: t'iemam
Reference UK SPC dale: Jan 2016
0 tuổi 2 75
0 tăng huyết ảp
. đái thảo đường
0 suy tim có triệu chứng (ì độ 11 theo phân loại cùa Hiệp hội tìm mạch New York -
NYHA)
NGHIÊN CỨU ARISTO TLE
Trong nghiên cứu Aristotle tổng cộng 18.201 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên cho điều trị
mù đỏỉ vởi apixaban 5 mg ngảy hai lần (hoặc 2,5 mg ngảy hai lần ở cảc bệnh nhân chọn lọc
[4,7%], xem phần 4.2) hoặc warfarin (khoảng INR mục tiêu 2.0-3,0), bệnh nhân được cho
dùng thuốc nghỉên cửu trong trung bình 20 tháng. Tuổi trung bình lả 69,1 nãm, đỉểm
CHADS; trung bình lả 2,1 và 18.9% bệnh nhân bị đột quỵ hoặc TIA trưởc đỏ.
Trong nghiên cứu, apixaban đạt được tính ưu việt rõ rảng về mặt thống kê ở tiêu chí đảnh giả
chính về phòng ngừa đột quỵ (xuất huyết hoặc thiếu mảu cục bộ) vả tắc mạch toản thân (xem
Bảng 6) so với warfarin.
Bảng 6: Kểt quả về tính hiệu quả trên bệnh nhân rung nhĩ trong nghiên cứu
ARISTOTLE
Apixaban
N=9. 120
n (%lnãm)
Warfa rin
N=9.081
n (%lnãm)
Tỷ lệ nguy cơ
(Hazard Ratio)
(CI 95%)
Giá trị
P
Đột quỵ hoặc tắc mạch toản thân 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114
Đột quỵ
Thiếu máu cục bộ hoặc ,,
không xác định 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13)
Xuất huyểt 40 (0,24) 78 (0,47) 0.51 (0,35; 0,75)
Tắc mạch toản thân 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)
Đối vởỉ bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng warfarin, phần trảm trung binh thời gian trong
phạm vi trị liệu (TTR) (INR 2-3) là 66%.
Apixaban cho thấy sự giảm đột quỵ vả tắc mạẹ1htoản thân so vởi warfarin qua các mức trung
tâm TTR khác nhau; trong điêm tử phân vị cểọ `nhấỷeùa TTR theo trung tâm, tỷ lệ nguy cơ
cho apixaban so với warfarìn lả 0,73 (CI 95%, Oẩí;l ,40).
Tiêu chí đảnh giá phụ quan trọng là xưắt huyểt nghiêm trọng và tử vong do mọi nguyên nhân
đã được thử nghiệm bằng chiến lược thử nghiệm theo thứ bậc được xảc định trưởc để kiềm
soát sai số loại 1(type 1 error) tổng thể trong thử nghiệm. Tính ưu việt rõ rảng có ý nghĩa
thống kê cũng đạt được trong tiêu chí đánh giá phụ quan trọng của cả xuất huyết nghiêm trọng
và tử vong do mọi nguyên nhân (xem Bảng 7). Khi INR được theo dõi tốt hơn, apixaban đã
cho thắy lá có lợi hơn warfarin vì giảm được tỷ lệ từ vong do mọi nguyên nhân.
Page 21 of3]
II
LPD Tille; Apixaban tabỉei
LPD Date: 10 May 2016
Cuunĩry: I"ỉelnam
Reference UK SPC' date“ Jan 2016
Bâng 7: Tiêu chí đảnh giá phụ ở bệnh nhân rung nhĩ trong nghiên cứu ARISTOTLE
Apixaban Warfarỉn 1 Tỷ lệ nguy cơ
N = 9.088 N = 9.052 ' (Hazard Ratio) Giá trị p
n (%lnãm) n (%lnãm) ] (CI 95%)
Kêt quả xuât huyềt
Nghiêm trọng* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001
Tử vong 10 (0,06) 37 (0,24)
Nội sọ 52 (0,33) 122 (0,80)
N ghiêm trọng + _
CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61, 0,75) < 0,0001
Tông cộng 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0.71 (0,68; 0,75) < 0,0001
Cảc tiêu chí đảnh giả khảo
Tử vong do mọi
. … 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465
nguyen nhan
Nhồi mảu cơ tim 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)
* Xuât huyêt nghiêm trọng được xác định theo tiêu chí cùa Hiệp hội Quôc tế về Bệnh huyêt khôi vả Cẩm mảu
(ISTH).
Tỷ lệ ngưng thuốc tổng thể do tảc dụng không mong muốn là 1,8% đối với apixaban vả 2,6%
đối với warfarin trong nghiên cửu AR] STOTLE.
Kết quả về tính hiệu quả cho cảc phân nhóm được xác định trước, bao gồm điểm CHADSz,
độ tuối, trọng lượng cơ thể, giởi tính, tình trạng chức năng thận, bị đột quỵ hoặc TIA trước đó
vả bị bệnh tiều đường là nhất quản với kết quả chính về tính hiệu quả cho toản bộ nhóm
nghiên cứu trong thử nghiệm.
Tỷ lệ xuất huyết đường tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH (bao gổm đường tiêu hóa trên,
đường tiêu hóa dưới, và chảy mảu trực trảng) lả 0,76%(năm đối vởi apixaban vả 0,86%1năm
đối với warfarin.
Kểt quả về xuất huyết nghiêm trọng cho cảc phân nhóm đư ởtáC định trước, bao gồm điếm
CHADSz, độ tuổi, trọng lượng cơ thể, giới tính, tình trạng hứcjng thận, bị đột quỵ hoặc
TIA trước đó và bị bệnh tỉểu đường là nhất quán với kết quả“ĩho toản bộ nhóm nghiên cứu
trong thử nghiệm.
NGHIÊN CỪUA VERR OES
Trong nghiên cứu AVEROES, tổng cộng 5.598 bệnh nhân được cảc nghiên cứu viên cho là
không thích hợp với thuốc kháng vitamin K được chọn ngẫu nhiên để điều trị với apixaban 5
mg ngảy hai lần (hoặc 2,5 mg ngảy hai lần ở các bệnh nhân chọn lọc [6,4%], xem phẩn 4.2)
hoặc Aspirin. Aspirin được cho dùng ngảy một lần với liều 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243
(2,1%), hoặc 324 mg (6,6%) theo quyết định của nghiên cứu vỉên. Bệnh nhảm được cho dùng
thuốc trong trung binh 14 thảng. Tuổi trung binh là 69,9 năm, diểm CHADS; trung bình 13 2,0
vả 13,6% bệnh nhân bị đột quỵ hoặc T1Atrước đó.
Lý do không thích hợp với liệu phảp thuốc kháng vitamin K thường gặp trong nghiên cứu
AVERROES bao gồm không thế/nhiều khả năng không đạt được các giá trị INR trong phạm
vi yêu câu (42,6%), bệnh nhân từ chối điều trị vởi thuốc kháng vitamin K (37,4%), điểm
Page 22 of 3 I
LPD T ille: Apixabưn mbIer
LPD Date: 70 May 2016
Counth: 1'ielnam
Reference l.s"K SPC dme: Jan 2016
CHADS2 = 1 và bảc sĩ khỏng khuyến nghị dùng thuốc khảng vitamin K (21,3%), không tin
tưởng bệnh nhân sẽ tuân thủ hướng dẫn sử dụng thuốc khảng vitamin K (15,0%), và khó
khăn/khó khăn được dự đoản trưởc sẽ gặp khi liên lạc với bệnh nhân trong trưòng hợp thay
đổi lỉều dùng khẳn cấp (11,7%).
AVERROES được ngừng trước dự kiến theo đề nghị cùa Ủy ban Gìám sảt Dữ liệu độc lập do
có bầng chửng rõ rảng về việc giảm đột quỵ vả tắc mạch toản thân và đặc tính an toản đạt yêu
cầu của thuốc thử..
Tỷ lệ ngưng tống thể do tảc dụng không mong muốn lả 1,5% đối vởi apixaban và 1,3% đối
với Aspirin trong nghiên cứu AVERROES.
Trong nghiên cứu, apixaban đạt được tính ưu việt rõ rảng về thống kê 6 tiêu chí đảnh giá
chính về phòng ngừa đột quỵ (do xuất huyết vả thiếu máu cục bộ) và tắc mạch toản thân (xem
Bảng 8) so vởì Aspirin.
Bãng 8: Kết quả về tính hỉệu quả quan trọng ở bệnh nhân rung nhĩ trong nghiên cứu
AVERROES
Apixaban Aspirin Tỷ lệ nguy cơ
N = 2.807 N = 2.791 (Hazard Ratio) Giá trị p
n (%lnăm) n (%lnăm) (CI 95%)
Đột quỵ hoặc tắc mạch toản thân* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001
Đột quỵ
Thiêu máu cục bộ hoặc
không xảo định 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)
Xuất huyết 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)
Tắc mạch toản thân 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)
Đột quỵ, tắc mạch toản thân, nhồi
máu cơ tim (MI) hoặc từ vong do 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003
tai biến mạch máu"°Jr
Nhồi máu cơ tím 24 (0,76) 28 (0,89) 10186 (0,50; 1,48)
Tử vong do tai biến mạch máu 84 (2,65) 96 (3,03) ỰJW,6S; 1,17)
Tử vong do mọi nguyên nhân;r 1 1 1 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068
* Đảnh giả băng phương pháp kiêm định tuân tự được thiêt kế nhằm kiêm soát sai sẽ loại | (type ] error) tông
thể trong thử nghiệm.
'1' Tiêu chí đánh giá phụ.
Không có chênh lệch đáng kể về thống kê trong tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng giữa apixaban
vả Aspirin (xem Bảng 9).
Page 23 of3 ]
LPD Title: Apixaban tablel
LPD Dare: 10 May 2016
Countnv; I'ĩetnam
Reference UK SPC dare: Jan 2016
Bảng 9: Biển cố xuất huyết trên bệnh nhân rung nhĩ trong nghiên cứu AVERROES
Apìxaban Aspirin ,, ,, _
N = 2.798 N = 2.780 Ịẵoẵnguy m (CI Giá trị p
n (%lnãm) n (%fnăm)
Nghiêm trọng* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45) 0,0716
Tử vong, n 5 (0.16) 5 (0,16)
Nội sọ, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Nghiêm trọng + _
CRNM'1’ 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78) 0,0144
Tất cả 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
*Xuât huyêt nghiêm trọng được xác định theo tiêu chỉ cùa Hiệp hội Quôc tế về Bệnh huyêt khối vả Cẩm máu
(ISTH).
† Không nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sảng
Điều …- huvết khối rĩnh mach sâu (D VT). điều rrz' Iấc mach phối (PE) vả Dhỏnf: nzừa rái Dha't
DVT vả PE (VTEt)
Chương trình thử nghiệm lâm sảng (nghiên cứu AMPLIFY: apixaban so với
enoxaparin/warfarin, nghiên cứu AMPLIFY-MỞ RỘNG: apixaban so với placebo) được thiết
kế để chứng mình tính an toản vả hiệu quả cùa apixaban trong điều trị huyết khối tĩnh mạch
sâu và tắc mạch phổi (nghiên cứu AMPLIFY) và liệu pháp mở rộng để phòng ngừa tải phảt
huyết khối tĩnh mạch sâu vảfhoặc tắc mạch phổisau 6 đến 12 thảng điều trị bằng thuốc chống
đông mảu cho huyễt khối tĩnh mạch sâu vảlhoặc tắc mạch phổi (nghiên cứu AMPLIFY-MỚ
RỘNG). Cả hai nghiên cứu lá thư nghỉệm ngẫu nhiên, nhóm song song, mù đỏi, đa quốc gia
trên bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần có triệu chứng vả/hoặc tắc mạch phối có
triệu chứng. Tất cả cảc tiêu chí dảnh giá về tính an toân vả hiệu quả quan trọng được giảm
định bởi một hội đồng mù dộc lập.
Nghiên cửu AMPLJF Y
Trong nghiên cứu AMPLIFY tồng cộng 5.395 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị
với apixaban 10 mg ngảy hai lần qua đường uống trong 7 ngảy? sạn đó là apixaban 5 mg ngảy
hai lằn qua đường uống trong 6 tháng, hoặc enoxaparin 1 mg/ửgảỹ hai lần tiêm dưới đa
trong ít nhất 5 ngảy (đến khi INRặ 2) và warfarin (khoảng INR mục tiêu 2,0-3,0) qua đường
uống trong 6 thảng.
Độ …61 t…ng bình lả 56,9 vả 89,8% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên bị biến cố thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch vô căn.
Đối với bệnh nhân được tuyền ngẫu nhiên dùng warfarin, phần trăm trung bình thời gian
trong phạm vi trị liệu (INR 2,0-3,0) là 60,9. Apixaban cho thẩy giảm biến cố thuyên tắc huyết
khối tĩnh mạch có triệu chứng tải phảt hoặc từ vong líên quan đến biến cố thuyên tắc huyết
khối tĩnh mạch qua các mức trung tâm TTR khảo nhau; trong điếm tử phân vị cao nhất của
TTR theo trung tâm, nguy cơ tương dối (Relative risk) của apixaban so với
enoxaparin/warfarin là 0,79 ( CI 95%, 0,39; 1,61).
Trong nghiên cứu, apixaban thể hiện tính không thua kém so với enoxaparin/warfarin trong
tiêu chí đảnh gíả chính kêt hợp biên cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tải phát có triệu
Page 24 of 3 )
LPD Title: Apixaban rablet
LPD Dale: Jo Mcịv 2016
C ounrry: I-’ietnam
Reference LJ'K SPC daler Jan 2016
chứng đã được kết luận (huyết khối tĩnh mạch sâu không gây tử vong hoặc tảc mạch
phồikhông gây tử vong) hoặc tử vong 1iên quan đên biên có thuyên tăc huyêt khôi tĩnh mạch
(xem Bảng 10).
Bãng 10: Kễt quả về tính hiệu quả trong nghiên cứu AMPLIFY
Apỉxaban Enexaparintharfarin Nguy cơ tương đổi
N=2.609 N=2.635 (Relative risk)
n (%) n (%) (CI 95%)
Biến cố thuyên tắc huyết khối
tĩnh mạch (VTE) hoặc tử vong 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*
liên quan đển VTE
Huyết khôi tĩnh mach sâu
' 20 0 7 33 1,2
(DVT) ( , › ( ›
Tãc mạch phôi (PE) 27 (1,0) 23 (0,9)
Tử vong liẻn quan đến
1 . ,
VTB 2 (0 4) 15 (0 6)
VTB ,hoạc Ỉư "ong do mm 84 (3.2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)
nguyen nhan
VTE hoãc tử vong liên quan
, ' “ 77 2 0,80 0.57; 1,11
đên tim mạch 61 (2’J) ( ’9) ( ' )
VTE, tử vong liên quan đến
VTB hoặc xuất huyết nghiêm 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)
trọng
* Tính không thua kém so sảnh với enoxaparin/wartảrin (giá trị 13 < 0,0001)
Tính hiệu quả cùa Apixaban trong điều trị ban đầu cho biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh
mạch là nhẩt quán giữa cảc bệnh nhân được điểu trị tắc mạch phổi [nguy cơ tương đối 0 9, c1
95% (0,5;1,6)] hoặc huyết khối t1nh mạch sâu [nguy cơ tưFmg đối 0,8; C] 95% (0,5;1,.3)]
Tính hiệu quả trong các nhóm phụ, bao gồm độ tuổi, giới tírth, Wchối cơ thể (Body Mass
Index BMI), chức năng thận, phạm vi chí số tắc mạch phổi, vị trí cục máu đông trong huyết
khối tĩnh mạch sâu, và đã từng tiêm heparin trước đó nhìn chung lả nhất quán.
Tiêu chí đánh giá chính về tinh an toả.n là xuất huyết nghiêm trọng. Trong nghiên cừu,
apixaban ưu việt hơn về thống kê so với enoxaparin/warfarỉn trong tíêu chí đánh giá chính về
tính an toản [Nguy cơ tương đối (Relative Risk) 0,31, khoảng tin cậy 95% (0,17; 0,55), giá trị
p < 0,0001] (xem Bảng 11).
Băng 11: Kểt quả xuất huyết trong nghỉên cứu AMPLIFY
Apixaban Enoxaparin/Warfarin Nguy cơ tương đối
N=2.676 N=2.689 (Relative rỉsk)
n ("/n) n (°Á1) (CI 95%)
Nghiêm trọng 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)
Nghiêm trọng + ,
CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)
Không nghiêm trọng 313 (11,7) 505 (18.8) 0,62 (0,54; 0,70)
Tất cả 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)
Page 25 of3]
LPD T ỉlle: Apixaban mbỉet
LPD Dme: 10 May 2016
Counưv: l'1'emam
Reference UK SPC date: Jan 2076
Xuất huyết nghiêm trọng đã được kết 1uặn và xuất huyết CRNM tại bất kì vị trí phẫu thuật
nảo nhìn chung đều thấp hơn trong nhóm apixaban so với nhóm enoxaparin/warfarin. Xuât
huyết tiêu hóa nghiẽm trọng theo ISTH đã được kết luận xảy ra ở 6 (0,2%) bệnh nhân điêu trị
bắng apixaban vả 17 (0,6%) bệnh nhân điều trị bằng enoxaparin/warfarin.
NGHIÊN CỬUAMPLIFY-MỚ RÔNG
Trong nghiên cứu AMPLIFY-MỚ RỘNG, tống cộng 2.482 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên
để điều trị bằng apixaban 2,5 mg ngảy hai lẫn qua đường uống, apixaban 5 mg ngảy hai lần
qua đường uống, hoặc giả dược trong 12 tháng sau khi hoản tắt từ 6 đến 12 tháng điều trị ban
đầu bằng thuốc chống đông máu. Trong số nảy, 836 bệnh nhân (33,7%) tham gia vảo nghiên
cửu AMPLIFY trước khi ghi danh vảo nghiên cứu AMPLIFY—MỚ RỘNG.
Độ tuổi trung bình lả 56,7 vả 91,7% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên bị biến cố thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch vô cản.
Trong nghiên cứu, cả hai liều apìxaban đều uu việt hơn về thống kê 8 ơởi giả dược trong tiêu
chí đánh giá chính cùa biển cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tải p 'tĩco '_u chứng (hnyểt
khối tĩnh mạch sâu không gây từ vong hoặc tắc mạch phổi không gây tử vong) hoặc tử vong
do mọi nguyên nhân (xem Bảng 12).
Bảng 12: Kết quả về tịnh hiệu quả trong nghiên cứu AMPLIFY-MỚ RỘNG
Nguy cơ tương đổi (Relative Risk)
Apixaban Apixaban Giảđược (C195%)
2,5 mg 5,0 mg
(N=840) (N=813)
Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg
(N=829) so với giả dược so với giả dược
n (%)
Biến cố thuyên
tắc huyết khối
tĩnh mạch
(VTE) tải phát 19 (2,3) 14 (1.7) 77 (9,3)
hoặc tử vong
do mọi nguyên
nhân
0,24 0,19
(0,15, 0,40ỳ' (0,11; 0,33)“
Huyềt khối
tĩnh mạoh 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
sâu (DVT)'
Tăc mạch
phổi (PE)Ị 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Tử vong do
mọi nguyên 6 (0,7) 3 (0,4) 1] (1,3)
nhân
VTE tải phảt
hoặc tử vong
liên quan đến
VTE
14 (1,7)
14(1,7)
73 (8,8)
0,19
(0,11; 0,33)
0,20
(0,11; 0,34)
VTB tái phảt
14(1,7)
14(1,7)
76 (9,2)
0,18
0,19
Page 26 of 31
190
I'—›/
LPD Title: .4pixaban tablel
LPD Dale, 10 Moy .7016
Country: I-"ieinam
Reference UK SPC date: Jan 2016
hoặc tử vong (0,10; 0,32) (0,11; 0,33)
liẽn quan đến
tim mạch
Huyết khổi tĩnh
mach sâu _ 0,11 0,15
' 6 0 7 8 l 0 5" 6,4
không gâytù ( ’ ) ( ’ ) ²1 ) (0,05; 0,26) (0,07: 0,32)
vong)
Tắc mach phối
. ’ . , 0,51 0,27
khonẵ gay tư 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) (0,22;1,21) (0,09; 0,80)
vong
Tử vong liên 0,28 0,45
, 2 2
quan đên VTE (0’ ) 3 (0’4) 7 (0’8) (0,06; 1,37) (0,12; 1,71)
' giá trị p < 0,0001
* Đối với bệnh nhãn có nhiếu hơn một biển cố được đưa vảo tiêu chí đảnh giả phức hợp. chi có biến cố đằu tiên
được báo cảo (ví dụ: nếu đối tượng bị cả huyết khối tĩnh mạch sâu và sau đó bị tắc mạch phổi, chi có huyết khối
tĩnh mạch sâu được bảo cảo)
† Đối tượng có thể bị nhiều hơn một biến cố và dược trình bảy ở cả hai nhóm phân loại
Tỉnh hiệu quả của apixaban trong phòng ngừa biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tải
phảt được duy tri xuyên suốt cảc nhóm phụ, bao gổm độ tuối, giới tính, BMI vả chức năng
thân.
Tiêu chí đảnh giả chính về tính an toản là xuất huyết nghiêm trọng trong suốt thời gìan nghiên
cứu. Trong nghiên cứu, tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng cho cả hai. l'ều apixaban không có
chênh lệch'về mặt thống kê so với giả dược. Không có chênh lệch Llảng kể/về thống kê trong
tỷ lệ bị xuât huyêt nghiêm trọng + CRNM, không nghiêm trọng, vả eârõ"ẩcảc loại xuất huyết
giữa nhóm dùng apixaban 2,5 mg ngảy hai lần và nhóm díều trị bằng giá dược (xem Bảng
13).
Bảng 13: Kểt quả xuất huyễt trong nghiên cửu AMPLIFY-MỞ RỌNG
' Ắ. ' ơ
Apixaban Apixaban Giả dươc Nguy cơ tương đon (Relat1ve R1sk) (CI
' 95%)
2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apỉxaban 5,0 mg
(N=840) (N=811) (N=826) so với giả dược so với giả dược
11 (_o/o)
Nghiêm 0 49 0 25
2 0,2 1 0,1 4 0, ’ ’
trọng ( ) ( ) ( 5) (0,09; 2,64) (0,03; 2,24)
N h“
trẵnểeịn 27 (3 2) 35 (4 3) 22 (2 7) 1’20 1’62
CRNM ’ (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)
Không
. 1 26 1 70
h " 75 8 9 98 1 , 5 , ’ ’
ng “m ( ’ ) ( 21) 817 0) (0,91; 1,75) (1,25;2,31)
trọng
, 1 24 1 65
T”t ' 94 11,2 121 14,9 74 9,0 ’ ’
²) ca ( ' ) ( ) ( ) (0,93;1,65) (1,26; 2,16)
Page 27 of3]
`II
LPD T itle: Apixaban tabief
LPD Daie: 10 Mqv 2016
Country: l~ĩemam
Reference UK SPC date: Jan 2 016
Xuất huyết tiêu hóa nghiêm trọng theo ISTH đă được giám định xảy ra ở 1 (0,1%) bệnh nhân
được điều trị bằng apixaban liều 5 mg ngảy hai lần, 0 bệnh nhân dùng liêu 2,5 mg ngảy hai
lần vả 1 (0,1%) bệnh nhân điều trị bằng giá dược.
5.2 Cảc đặc tính dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng tuyệt đối của apixaban là khoảng 50% đối với liều lên đến 10 mg. Apixaban
được hấp thu nhanh vởi nồng độ tối đa (C……) xuất hiện 3 đến 4 giờ sau khi dùng thuốc. Dùng
cùng vởi thức ản không ảnh hưởng tởi AUC hay Cmax cùa apixaban ở lỉều 10 mg. Apixaban
có thể dùng cùng hoặc không cùng vởỉ thức ăn.
Apixaban có dược động học tuyến tính vởi nồng độ thuốc trong máu tăng tỷ lệ thuận với liều,
đối với cảc lìều lên đến 10 mg dùng đường uống. ơ liều 2 25 mg, sự hấp thu cùa apíxaban bị
hạn chế bởi tốc độ hòa tan nên sinh khả dụng giảm xuống. Các chỉ số về nồng độ apỉxaban thế
hiện độ biển thiên từ thẩp tởi trung bình được phản ánh bởi hệ số biển thiên (coefficients of
variation - CV) trong từng đối tượng và giữa cảc đối tượng lần luợt lả ~20% vả ~3 0%.
Sau khi dùng đường uống 10 mg apixaban dưới dạng 2 viên ne'n 5 mg nghiền nảt khuắy vảo
30 mL nước, nồng độ thuốc trong máu là tương tự như nồng độ xhuốc trong máu sau khi dùng
đường uống 2 vỉên nén 5 mg nguyên viên Sau khi dùng đườ lhố 10 mg apixaban dưới
dạng 2 vìên nén 5 mg nghiến nát cùng 30 g tảo xay nhuyễn, @… AUC giảm tương ửng là
20% và 16% so vởi khi dùng 2 viên nén 5 mg nguyên viên. Mức giảm nảy của nồng độ thuốc
trong máu không được xem là có ý nghĩa về mặt lâm sảng.
Sau khi cho dùng một viên nẻn apixaban 5 mg nghiền nảt phân tản trong 60 mL DS W và đưa
vảo qua một ống thông mũi dạ dảy, nồng độ thuốc trong máu lả tương tự như nồng dộ thưốc
trong máu đã thẳy trong các thử nghiệm lâm sảng khảo có liên quan đến các đỗi tượng khỏe
mạnh dùng dường uống liều đơn viên nén apixaban 5 mg.
Với đặc tính dược động học có thể dự đoản và tỷ lệ vởi liều cùa apíxaban, kết quả sinh khả
dụng từ cảc nghiên cửu đã được tỉến hảnh có thể áp dụng đối với cảc liều apixaban thấp hơn.
Phản bố
Tỷ lệ gắn kết vởi protein huyết tương ở người là khoảng 87%. Thể tích phân bố (Vss) là
khoảng 21 lít.
Chuvền hỏa sinh hoc vả thải trừ
Apixaban được thải trừ qua nhìều con đường. Ở liều apixaban dùng trên người, khoảng 25%
được thải trù ở dạng cảc chắt chuyến hóa, vởi phần lởn đượcđảo thải qua phân. Thải trừ
apixaban qua thận chiếm khoảng 27% tống lượng thanh thải. Thải trừ thêm qua mật vả trực
tiếp qua ruột được quan sảt thấy lần lượt trong cảc nghiên cứu lâm sảng và tiền lâm sảng.
Apixaban có độ thanh thải tống cộng khoảng 3,3 Lfgiờ và thời gian bán thải khoảng 12 giờ.
Sự khử nhóm O-methyl vả hydoroxyl hòa tại nhóm 3—oxo piperỉdỉn lả nhũng phản ứng
chuyển hỏa sỉnh học chính. Apixaban được chuyền hóa chủ yếu qua CYP3A4/S và một phần
nhỏ qua CYPIA2, 2cs, 202, 2c19. vả 2J2. Apixaban dạng chưa chuyến hóa lả thảnh phần
Page 28 Qf3ỉ
LPD Tiu'e: Apixaban !ablel
LPD Date: 10 May 2016
Country: I"ỉelnam
Reference UK SPC dale: Jan 2 016
chính liên quan đến thuốc trong huyết tương ở người và không có chât chuyên hóa có hoạt
tính nảo được tìm thấy trong máu. Apixaban là một cơ chât của cảc protein vặn chuyên. P-gp
vả protein kháng ung thư vú (BCRP).
Suv thân
Suy giảm chức năng thận không gây ảnh hưởng đến nồng độ đỉnh của apixaban. Nồng độ
trong mảu của apixaban tăng tương ứng vởi độ suy giảm của chức năng thận, đánh giả qua
việc đo độ thanh thải creatinin. Ó ngưởi bị suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 51-80
mL/phút), trung bình (độ thanh thải creatinin 30-50 mL/phút) và nặng (độ thanh thải creatinin
15-29 mL/phút), nồng độ apixaban trong huyết tương (AUC) tảng lần luợt 16%, 29% và 44%
so vởi người có độ thanh thải creatinin bình thường. Không có bằng chứng lả suy thận tảc
động đến mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tưong và hoạt tính kháng yểu tố
Xa.
ở những đối tượng bị suy thận giai đoạn cuối (End Stage Renal Disease - ESRD), AUC cùa
apixaban tăng lên 36% khi dùng liều đơn apixaban 5 mg ngay lập tửc sau khi thấm tảch mảu,
so với AUC quan sát thắy ở đối tượng có chức nãng thận bình thường. Việc thẳm tách máu
bắt đầu hai giờ sau khi dùng liều đơn apixaban 5 mg lâm gỉảm AUC cùa apixaban 14% trên
những đối tượng ESRD nảy, tương ứng với độ thanh thải qua thẩm tảch của apixaban lả 18
mL/phút. Do đó, thẳm tách mảu nhiễu khả năng không phải lả một cách hiệu quả để kiểm soát
quá liều apixaban.
Suv can
Trong một nghiên cứu so sánh 8 đối tượng bị suy gan nhẹ, Child- Pugh A điềm 5 (n — 6) và
điềm 6 (n= 2), và 8 đối tượng bị suy gan trung binh (Child- -Pughzlầ điểm 7 (n= 6) vả điểm 8
(n — 2), đối chiếu với 16 đối tượng khỏe mạnh, dược động học và đuợc c học lìều đơn cùa
apixaban 5 mg không thay đối ở cảc đối tượng bị suy gan. Cảc thay’đoi trong hoạt tính kháng
yếu tố Xa vả INR tương đuơng vởì nhau giữa cảc đối tượng bị suy gan nhẹ vả trung binh và
đổi tượng khỏe mạnh.
Neười cao tuốí
Bệnh nhân cao tuối (trên 65 tuồi) có nổng độ trong huyềt tương cao hơn so với bệnh nhân trẻ
tuổi, với giá trị AUC trung bỉnh cao hơn khoảng 32% và không chênh lệch trong Cmax.
Giới tính
Nồng độ trong máu cùa apixaban ở nữ giới cao hơn khoảng 18% so vởỉ nam giởi.
Neuồn aốc dân tõc vả chủng tôc
Kết quả qua cảc nghiên cứu pha 1 không cho thấy sự khác biệt rõ rảng về dược động học cùa
apixaban giũa các đối tượng lả người da trắng, người Châu Á và người da đen/người Mỹ gốc
Phi. Phân tích dược động học theo quần thể trên cảc nhóm đối tượng bệnh nhân dùng
apixaban nhin chung là nhẩt quản vởi các kết quả cùa nghiên cứu pha I.
Cân năng cơ thể
Khi so sảnh với những đối tượng có cân nặng từ 65 đến 85 kg thì nhóm có cân nặng > 120 kg
có nồng độ apixaban trong mảu thấp hơn khoảng 30% và nhóm có cân nặng < 50 kg có nồng
độ apixaban trong máu cao hơn khoảng 30%.
Page 29 of3]
LPD Title: .4pz'xaban tablet
LPD Dare: IOMay 2()16
Country: l"r'emam
Reference UK 5P(` date: Jan 2016
Mối tương guan dươc đông hocfdươc lưc hoc
Mồi tương quan dược động học/dược lực học (Pharmacokinetic/Pharmacodynamỉc - PKJ’PD)
giữa nồng độ apixaban trong huyết tương và nhiều tiêu chí đánh giá dược lực học (hoạt tỉnh
kháng yếu tố Xa, INR, PT, aPTT) đã được đánh giả sau khi dùng phạm vi liễu rộng (0,5 - 50
mg). Mối tương quan giữa nồng độ apixaban trong huyết tương vả hoạt tính kháng yếu tố Xa
được mô tả rõ nhất bằng mô hình tuyến tính. Mối tuơng quan PKpr quan sảt được ở cảc
bệnh nhân nhất quán với mối tương quan thiết lập đuợc ở cảc đối tượng khỏe mạnh.
5.3 Dữ lỉệu an toăn tiễn lâm sầng
Dữ liệu tỉền lâm sâng thế hiện không có mối nguy hiềm đặc biệt nảo cho con người dựa trên
các nghiên cứu thông thường về dược lý học cùa tính an toản, độc tính liều lặp lại, độc tính
trên gen, khả năng gây ung thư. khả năng sinh sản và sự phát triền của phôi thai-thai nhi và
độc tính đối với thanh thiếu niên.
Cảc tảo dụng chính quan sát được trong cảc nghiên cửu độc tính liều lặp lại là những tác dụng
liên quan đến tảc dụng dược lực học của apìxaban trên các chỉ số đôn 4rgáu. Trong các nghiên
cứu độc tính, thấy tăng it hoặc không tăng nguy co xuất huyết. Tuy iẻn, v` `ểu nảy có thế
là do độ nhạy thấp hơn của các loải động vật so với con người, kết quả chay cần được dìễn giải
thận trọng khi ngoại suy cho người.
6. CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC HỌC
6.1 Danh mục tá dược
Lôi viên:
Lactose khan, cellulose vi tinh thề, natri croscarmcllose, natri Iauryl sulfat, magnesi stearat.
Vỏ bao phim:
Lactose monohydrat, hypromellose, títan dioxid, triacetin, vả oxid sẳt vảng (viên nén 2,5mg)
hoặc oxid săt đỏ (viên nén 5 mg).
6.2 Không tương thích
Không áp dụng.
6.3 Hạn dùng
36 thảng kể từ ngảy sản xuất.
6.4 Thận trọng đặc biệt khi bâo quản
Bảo quản ở nhiệt độ duới 30°C.
6.5 Tính chẩt vả thânh phần của bao bì đóng gỏi
2,5 mg; 5 mg:
- Hộp chứa 2 ví PVC/PVDC x 10 viên nẻn bao phim.
Page 30 ơf3l
LPD Ĩĩtle: Apixaban table:
LPD Date: 10 May 2016
C ountry: Vìemam
Reference UK SPC date: Jan 2016
—— Hộp chứa 6 vi PVC/PVDC x 10 viên nén bao phim.
6.6 Thận trọng đặc biệt khi tbải bỏ
Không có yêu cầu đặc biệt.
® Nhãn hiệu dã đăng ký
Tiêu chuẩn: Nhà sản xuất
Nhã sản xuất: Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company
State Road No. 3, km 77,5 Humacao, 0079 Êuerto Rico, Mỹ.
Đóng gói và 'xuẩt xưởng: Bristol-Myers quibb S.r.l., Loc. Fontana del Ceraso, 03012
Anagni (FR), Y.
LPD Date: 10 May 2016
Reference UK SPC date: Jan 2016
TUQ. cục TRUỞNG
P.TRUỞNG PHÒNG
Jlỷuyễn 26) 262,
Page 31 of3l
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng