1BỘYTỂCỤC QUẢN LÝ DƯỢCĐÃ PHÊ DUYỆT
Lẩn dâuzffl../ẢQJZQẢĩóLL "
M… .N(ỦWJ16… or uamsmwlvõw … ›q1…nazaiR RTHUÓC BÁN THEO ĐO’NVổRIN'(ezetimibe 10 mg/sìmvastatin 40 mg)30 TabletsệmsnVfễbnm~(ezetimibe 10 mg/slmvostơtln 40 mg)
30 TabletsMỗi vien nèn chủa 10 mg ezetimibe.
40 mg simvastatin.Hộp 3vix 10 Viên nén,Chi định, Liêu lượng vả Cách dùng.
Chông chỉ định, Thận trong Vả các
thòng tin khác: xin xem tờ hướng dản
sử dụng dinh kèm.Bảo quản dưới 30°C (86°F).ĐỎ xa tẩmtzy trẻ om
Đọc kỹ hướng dti sử dụng mm khi dùngNSX. HD. sỏ lò SX: xem "MFGỈ'.
"EXP.'. "LOT" tren bao bi.SĐK/REG.: XX-XXXX-XXIII--—Each tablet oontains ezetimibe 10 mg and simvastatin 40 mg.For Dosage and Administration. Contraìndications
Premutìonleamings. see aocompanying cimuiar.Store below 30°C (86'F)
Keep medlclnes out of reach of chlldrenManufactured bylSản xuất bởi:MSD lntemational GmbH (Singapore Branch)
21 Tuas South Avenue 6. 637766 Singapore
Packed bylĐỏng gòi bởizPT. Merck Sharp Dohme Pham… TbkJl. Raya Pandaan Km. 48 Pandaan. Pasuruan.
Jawa Timur IndonesiaDNNK: Còng ty có phân Dược Iieu TW 2
24 Nguyên Thị Nghĩa Ouận 1 Tp. Hồ cm MinhW
UK
lfflíl~HI-HI
1— 1 1 | V 1 1
3 LOT NO, 2 LOT NO 1 LOT NO
viầonm. _ N. VỄDRIM. VỀĐRIM… Vổmn. VỄĐRIM.
|mMsmcsnffll lezetửmbdmươn/ …… MW lezeơannmmni ÍGJBÚHMSIIIIWI
10 mg/40 mg 10 mg/4O mg 10 mg/4O mg 10 mg/4O mg 10 mg/40 mg 10 mg]… mg
0… 0… 0… ÔHS° om ộm
VM… VỄbnm… VỄbnm… VỂĐRIN… VủlN… Vổnm.
lezettrrWInìrmưữtl |mmnWmơnl eaeữnM…ơnl lezeơnnớe/sứnmưtìttl lezeơrrưMntnmnnơnl
10 mg/4ũ mg 10 mg/4O mg 10 mg/4t] mg 10 mg/40 mg 10 mg|40 mg 10 mg/4O …
ỘHD ộnso o… 0» o… o…v®onm.vâommưeờnManùnl lezeữndnln'rrWữ'nl10 mul4t] mg 10 mg/4O mg 10 mg/4O mg 10 mg/4O mg
o… 0… o… 0…
N.. N… N… N…
mmmrw Mrubo/n'mmưữr/ Jeannwsfrmwm ImeơnW…lW
10 mg]… mg 10 mg/4O mg 10 mụl4U mg 10 mg/4ũ mg
o… 0… o…
VỂĐRIM IVỂbnm… viầbnm. VỂDRIN.
laeơnWstmamnu lezeơmứơsmetln)
10 mg/40 mg 10 mg/4O mg 10 mgl4ũ mg 10 mg/4O mg 10 mg]… mg 10 mg/4O mg
o… 0… o… o… 0m
EXP DATE EXP. DATE EXP DATE
1 1 ,, 1 1 1, 1_ 1 ,
[Ẹ xxxxxxxxxx LỆ xxxxxxxxxx Ẹ xxxxxxxxxxĐẠI DIỆN
'I'Ậl
~r.v HÀ NỘIVYT 0 ~ ' 10 mgllO mg
(EZETIMIBE 10 MGISIMVASTATIN 10 MG)
VYTORJN® 10 ng20 mg(EZETIMIBE 10 MGISIMVASTATIN 20 MG)VYTORIN® 10 mg/4O mg
(EZETIMIBE 10 MGISIMVASTATIN 40 MG)0653A—VNM-2015-010576
S-WPC-MKỦGS3A—T-MZO ] 4Thuốc bán theo đơn.Để xa tẩm tay trẻ em.Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùngNếu cẩn thêm thông tin xin hói bác sĩ hoặc ư sĩ.Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phăi khi sử dụng thuốc.NHÓM TRỊ LIẸUVYTORIN (ezetimibe/simvastatin) là một thuốc giảm lipid máu có tảc dụng ức chế chọn lọc sự
hâp thu cholesterol và các sterol thực vật iiên quan tại ruột và ức chế sự tông hợp cholesterol nội
sinh.THÀNH PHẢNHoạt chấtVYTORIN được cung cấp dưới dạng viên nén dùng đường uống chứa 10 mg ezetimibe, và
10 mg simvastatin (VYTORIN 10/10), 20 mg simvastatin (VYTORIN 10/20), 40 mg
simvastatin (VYTORIN 10/40).Tá dược
Mỗi viên chứa các tả dược sau: butylated hydroxyanisole, acid citric monohydrate, sodiumcroscarmellose, hydroxypropyl methylcellulose, lactose monohydrate, magnesium stearate,
microcrystalline cellulose, vả propyl gallate.cni ĐỊNHTăng cholesterol máu nguyên phátVYTORIN được chỉ định như điều trị bổ sung cùng chế độ ăn kiêng để giảm hiện tượng tăng
cholesterol toản phân (C—toản phân), cholesterol iipoprotein tỷ trọng thâp (LDL-C),
apoiipoprotcin B (App B), triglyceride (TG), vả cholesterol lipoprotein tỉ trọng không cao
(không-HDL-C), và đế tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) ở bệnh nhân có tăng
cholesterol mảu nguyên phát (dị hợp tử có tính chất gia đinh và không có tinh chât gia đinh)
hoặc tảng lipid mảu hỗn hợp.Tăng cholesterol máu đồng họp tử gia đình (HoFH)VYTORIN được chỉ định để gỉảm sự tãng cao của cholesterol toản phần vả LDL-C trên bệnh
nhân người lớn có HoFH. VYTORIN nến sư dụng bộ trợ cho cảc phương phảp điêu trị giảmlipid mảu khảc (như lọc bò LDL) ớ nhủng bệnh nhân nảy hoặc nếu những điếu trị nảy không có
săn.LIEU LƯỢNG VA CACH DUNG niii//Chỉ dùng VYTORIN cho người lớn, không dùnềfiiẫrẻ em.Bệnh nhân cần có chế độ ăn kiêng cholesterol trước khi bắt đầu dùng VYTORIN và nên tiểp tục
ăn kiêng trong thời gian điều trị với VYTORIN. Liều dùng nên cụ thể hóa cho từng bệnh nhân
dựa trên nổng độ LDL- C ban đầu, mục đích điếu trị vả đáp ứng cùa bệnh nhân. Nên uống
VYTORIN một lần duy nhất vảo buổi tối, cùng hoặc không cùng thức an.Khuyến cáo bắt đầu điều trị với liếu thẩp nhất mà thuốc có tác dụng. Liều VYTORIN mở rộng
từ 10/ 10 mglngảy đến 10/80 mg/ngảy, uông một lần đuy nhất vảo buổi tối. Có thể điều chinh
Iiếu theo nhu câu vả đảp ứng cùa từng người, nêu cần thiết. Khi cần điếu chỉnh liều lượng, cần
tuân thủ khoảng cách ít nhất 4 tuần, tăng tối đa lả 10/80 mg/ngảy và uống một lần duy nhất vảo
buổi tối. VYTORIN liếu 10/80 mg chi khuyến cảo sử dụng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao
biến chứng tim mạch, những người không đạt được mục tiêu điếu trị với Iiều thấp hơn và khi lợi
ích mong đợi vượt trội nguy cơ (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơfI`iêu cơ vân). Phải theo dõi
các phản ứng có hại cùa thuốc, đặc biệt cảc phản ứng có hại đối với hệ cơ.Liều dùng ở bệnh nhân tãng cholesterol máu đồng họp tử gỉa đìnhLiều đề nghị cho những bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử gia đình iả VYTORIN
10/40 mg/ngảy hoặc 10/80 mg/ngảy vảo buối tối. Chi khuyến cáo dùng liếu 10/80 mg khi lợi ích
mong đợi vượt trội nguy cơ (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh 1ý cơ van/T1eu cơ
vân). VYTORIN nên sử dụng bổ trợ cho các phương pháp điếu trị giảm Iipid mảu khảc (như lọc
bỏ LDL) ở những bệnh nhân nảy hoặc nếu những điều trị nây không có sẵn.Ở những bệnh nhân dùng lomitapide đổng thời với VYTORIN, liếu VYTORIN không được
vượt quả 10/40 mg/ngảy (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơfTiêu cơ vân vả TƯỢNG TÁC).
Bệnh nhân suy thậnKhông cằn chỉnh liếu ở những bệnh nhân suy thận mức độ vừa phải. Nếu cần phải dùng thuốc
cho những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin S 30 mL/phủt), nên theo dõi chặt
chẽ nếu dùng liếu cao hơn 10/10 mg/ngảy (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC, [Nhóm bệnh nhân đặc
biệt]).Nghiên cứu Bảo Vệ Thận vả Tim (The Study of Heart and Renal Protection - SHARP) là một
nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả dược, chia nhóm ngẫu nhiên tiến hảnh trên 9438
bệnh nhân bị suy thận mạn, một phần ba số bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo vảo khởi điếm
nghiến cứu. Trong năm thứ nhất, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo tỉ lệ 4:4:1, lần lượt sử
dụng VYTORIN 10/20, giả dược, hoặc simvastatin 20 mg mỗi ngảy. Nhánh sử dụng simvastatin
theo dõi trong 1 năm là nhằm so sảnh VYTORIN với simvastatin đơn độc về độ an toản và hiệu
quả trên Iipid. Vảo thời điểm 1 năm sau, nhánh simvastatin được tải phân bố ngẫu nhỉên theo tỉ
lệ 1:1 vảo nhóm sử dụng VYTORIN 10l20 hoặc giả dược. Tống cộng 4650 bệnh nhân được chia
vâo nhóm sử dụng VYTORIN 10/20 và 4620 vảo nhóm giả dược, thời gian theo dõi trung vị là
4,9 năm. Nhóm bệnh nhân không chạy thận nhân tạo, eGFR trung bình là 26,5 ml/phút/ 1,73 m².
Không có tiêu chuân iipìd đầu vảo. Mức LDL-C trung bình lúc khởi điếm là 108 mg/dL. Sau 1
năm đánh giá, LDL-C giảm 26% so với giả dược ở nhóm sử dụng simvastatin 20 mg đơn trị liệu,
và 38% ở nhóm VYTORIN 10/20. Vảo thời điềm giữa giai đoạn nghiên cứu (2, 5 nặm) mức
giảm LDL- C trung binh so vói giả dược ở nhánh VYTORIN lả 32%. Tất cả cảc thông sô lipid đo
được bao gồm cả những bệnh nhân không còn sử dụng thuốc nghiên cứu.Phân tích tiêu chí gộp kết cuộc chính (Biến cố mạch mảu quan trọng MVE, bao gồm nhồi máu
cơ tim không tử vong hoặc tử vong do tim mạch, đột quỵ, hoặc thủ thuật tái thông mạch mảu bất
kỳ) cho thấy VYTORIN lảm giảm có ý nghĩa nguy cơ biến cố mạch mảu quan trọng (749 ca,\vJ \/zJ~'/biến cố trong nhóm giả dược so với 639 trong nhóm VYTORIN) với nguy cơ tương đối giảm
16% (p=0,001).Sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi
Không cần điếu chinh Iiều ở bệnh nhân cao tuổi. (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC. [Nhóm bệnh nhân
đặc biệt]).Suy ganKhông cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhâiGỗẩi nhẹg(điếm Child—Pugh 5 hoặc 6). Không
nên dùng VYTORIN cho những bệnh nhân suy gan vùa (điêm Chỉld-Pugh 7 đến 9) hoặc suy gan
nặng (điẽm Child-Pugh >9). (Xem THẬN TRỌNG, vả DƯỢC ĐỘNG HỌC. [Nhỏm bệnh nhân
đặc biệt]).Kết họp với cảc thuốc khác:Nên dùng VYTORIN trước ì 2 giờ hoặc sau a 4 gỉờ sau khi dùng thuốc hấp thụ axit mật.Sử dụng kết hợp VYTORIN ở những bệnh nhân đang dùng verapamil hoặc diltiazem, liếu
VYTORIN 'không được quá 10/ 10 mg/ngảy (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiẻu cơ vân và
TƯONG TAC).Ó những bệnh nhân dùng amiodarone hoặc amlodipine đồng thời với VYTORIN, liếu
VYTORIN khộng được vượt quả 10/20 mg/ngảy (Xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tỉêu cơ vân
và TƯONG TAC).Chưa nghỉên cứu tính an toản và hiệu quả sử dụng kểt hợp VYTORIN với các tìbrate. Do đótrảnh dùng VYTORIN kết hợp với cảc fibrate (xem CHỐNG cni ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh
lý cơ/Tiêu cơ vân và TUONG TAC THUỐC).CHỐNG CHỈ ĐỊNHo Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nảo của thuốc.o Bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng transaminase huyết tương kéo dải không rõ nguyên
nhân.. Thai kỳ và cho con bú (xem THAI KỸ vả CHO CON BÚ).0 Dùng kết hợp với cảc thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazole, ketoconazoie,
posaconazole, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, erythromycin,
clarithromycin, telithromycin, nefazodone, vả các thuốc có chứa cobicistat) (xem THẬN
TRỌNG, Bệnh lý cơ vân/Tiêu cơ vân và TƯONG TẢC THUỐC).0 Dùng kết hợp với gemtìbrozii, cyclogporine, hoặc danazol (Xem THẬN TRỌNG, Bệnh
lý cơ vân/Tiêu cơ vân và TƯONG TAC THUOC).0 Bệnh cơ thứ phát do dùng cảc thuốc hạ lipid khác.THẬN TRỌNGBệnh lý cơ/Tỉêu cơ vânCũng như các thuốc ức chế men khử HMG-CoA khác, simvastatin đôi khi gây bệnh lý cơ biểu
hiện bới đau cơ, căng cơ hoặc yêu cơ với creatine kinase (CK) vượt quá 10 lân giới hạn trên của
mức bình thường. Đôi khi bệnh lý cơ thể hiện dưới dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận
cấp thứ phảt do myoglobỉn niệu, vả hiếm khi gây từ vong. Nguy cơ bệnh lý cơ tăng lên khi tăng
nông độ chất ức chế men khử HMG- CoA trong huyết tương. Các yếu tố tỉên đoản bệnh lý cobao gồm người cao tuồi (> 65 tuối), nữ giới, thiểu năng tuyến giảp không được kiếm soát và suy
thận.Cũng như cảc thuốc ức chế men khử HMG- CoA khác, nguy cơ bệnh lý cơltiêu cơ vân liênquan đểu liều simvastatin. Trong một dữ lỉệu nghiên cứu lâm sảng trên 41.413 bệnh nhản đãđược điếu trị vởi simvastatin, 24.747 (khoảng 60%) bệnh nhân tham gia nghiên cứu với thời gỉan
3\theo dõi trung binh ít nhất 4 nảm, tỷ lệ bệnh lý cơ khoảng 0 ,03%, 0, 08% vả 0,61% tương ứngvới liều 20,40 vả 80 mgfngảy. Trong những nghiên cứu nảy bệnh nhân đã được theo dõi chặt
chẽ để loại bỏ một vải tương tảc thuốc ÂẫýTrong 1 thử nghiệm lâm sảng ở những bệnh nhân c 1ê sứ nhồi mảu cơ tim đã điều trị với
simvastatin 80 mg/ngây (thời gian theo dõi trung bình 6,7 năm), tỷ lệ bệnh 1ý cơ khoảng 1,0% so
với 0,02% ở những bệnh nhân dùng liếu 20 mg/ngây. Khoảng % trường hợp bệnh lý cơ xuất hiện
ở năm điểu trị dầu tiên. Tỷ lệ bệnh lý cơ ở mỗi năm tiếp theo khoảng 0,1%.Nguyên nhân bệnh lý cơ cao hơn ở những bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg so với cảc trị 1iệu
cơ bản statin khác với hiệu quả giảm LDL- C tương tự. Do đó, chỉ dùng VYTORIN 10/80 mg
cho những bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mã không đạt được mục tiêu điều trị
với Iiều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi vượt trội nguy cơ. Ở những bệnh nhân dùng
VYTORIN 10/80 mg mả cần một thuốc có khả năng gây tương tác thì nên dùng VYTORIN liếu
thấp hơn hoặc thay bằng trị iiệu statin- ezetimibe ít có khả năng tương tác thuốc-thuốc (xem
LIÊU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, CHỐNG CHỈ ĐỊNH).Cần thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ bị tiêu cơ vân. Trước khi điều trị với
VYTORIN, xét nghiệm CK nên được tiến hảnh trong những trường hợp: Suy giảm chức năng
thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiến sứ bị bệnh
cơ do sử dụng statin hoặc fibrate trước đỏ, tiến sử bệnh gan vả/hoặc uống nhiểu rượu, bệnh nhân
cao tuổi (> 65 tuồi), và bệnh nhân nữ. Trong những trường hợp nảy nên cân nhắc lợi íchlnguy cơ
và theo dõi bệnh nhân trên lâm sâng khi điều trị bằng statin Nếu kết quả xét nghiệm CK tăng lên
đảng kế (> 5 lần giới hạn trên của mức binh thường), không nên bắt đầu điều trị bằng statin.ở những bệnh nhân bắt đầu dùng VYTORIN hoặc bắt đầu tăng liều VYTORIN, nên
thông báo cho bệnh nhân nguy cơ bệnh lý cơ và khuyên bệnh nhân thông báo ngay bất kỳ
đau cơ, mỏi cơ hoặc yểu cơ không xác định được nguyên nhân. Khi có các biến hiện nây,
bệnh nhân cần lâm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp. Nên ngừng
dùng VYTORIN ngay tức thì nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh 1ý cơ. Sự xuất hiện các
triệu chứng trên và nông độ CK > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường chỉ định bệnh lý cơ.
Trong đa phần các trường hợp, khi bệnh nhân ngừng ngay simvastatin, các triệu chứng cơ vả
tăng CK trở về bình thường. Kiểm tra định kỳ CK có thế cần thiết ở những bệnh nhân bắt đầu
điều trị với YYTORIN hoặc bắt đầu tăng liều. Khuyến cáo kiếm tra định kỳ cho những bệnh
nhân dùng liêu 10/80 mg. Không có gì đảm bảo rằng kiếm tra định kỳ nảy sẽ ngăn ngữa bệnh lý
cơ.Nhiếu bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân khi điếu trị bằng simvastatin có tiến sử y khoa phức tạp,
bao gồm suy thận, thường là hậu quả của tiều đường kéo dải Những bệnh nhân nảy cân được
theo dõi chặt chẽ khi dùng VYTORiN. Điếu trị với VYTORIN nên được ngừng tạm thời vải
ngảy trước khi phẫu thuật lớn có chuẩn bị và khi tiến hảnh phẫu thuật hoặc thăm khảm y khoa
lớn.Trong một nghiên cứu lâm sảng trên hơn 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính đã ngẫu nhiên
được dùng VYTORIN 10/20 mglngảy (n=4650) hoặc placebo (n=4620) (thời gian theo dõi trung
binh 4,9 năm), tỷ lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân là 0, 2% đối với VYTORIN và 0,1% đối với placebo
(xem TẢC DỤNG PHỤ).Trong một nghiên cứu lâm sảng, trong đó các bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch
dược điếu trị bẳng simvastatin 40 mg/ngảy (thời gian theo dõi tmng binh 3, 9 năm), tỷ lệ mắc
bệnh cơ xấp xỉ 0,05% đối với những bệnh nhân khỏng phải 1ả nguời Trung Quốc (n=7367), so
với 0,24% đối với cảc bệnh nhân người Trung Quốc (n= 5468). Mặc dù dân số châu Á duy nhẩt
được đánh giá trong thử nghiệm lâm sảng nảy lả Trung Quốc, vẫn cần thận trọng khi kẻ toa
VYTORIN cho bệnh nhân châu Á và nên kê liều thấp nhất cần thiểt.Tương tảc thuốc0 Do VYTORIN chứa simvastatin, nguy cơ bệnh lý cơ/chứng tiêu cơ vân tãng lên khidùng VYTORIN cùng lúc với các thuốc sau:
4Cảc thuốc chống chỉ định0Thuốc ức chế mạnh CYP3A4: chống chỉ định sử dụng kết hợp với cảc thuốc được
cho là có tác dụng ức chế mạnh CYP3A4 tại Iiếu điều trị (như itraconazole,
ketoconazoie, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin,
telithromycin, thuốc ức chế HIV protease, boceprevir, telaprevir, nefazodone,
hoặc các thuốc có chứa cobicistat). Nếu cần thiết phải điều trị với các thuốc ức chế
mạnh CYP3A4 thì nên ngừng điều trị với VYTORIN trong thời gian dùng các thuốc
trên (Xem CHỐNG CHÍ ĐỊNH, TƯONG TÁC THUỐC, DƯỢC ĐỘNG HỌC).Gemfibrozil, cyclosporine hoặc danazol: chống chi dịnh dùng những thuốc nảycùng với VYTORIN (Xem CHỐNG cni ĐỊNH, TƯONG TÁC THUỐC, DƯỢC
ĐỘNG HỌC).Các thuốc khác:0Axit Fusidic: Nguy cơ bệnh ẳẵcơ vân có thể tăng iên ở cảc bệnh nhân được
điếu trị dồng thời bới axit fusidic vả simvastatin (xem TƯONG TÁC THUỐC, Cảc
tương tảc thuốc khác; DƯỢC ĐỘNG HỌC). Không được điếu trị đồng thời
simvastatin với axit fusidic. Đối với cảc bệnh nhân bắt buộc phải điều trị bởi axit
fusidic, thì nên tạm dừng sử dụng VYTORIN. Trong trường hợp đặc biệt, nếu phải
điếu trị kéo dải bởi axit fusidic, ví dụ dế điếu trị cảc bệnh nhiễm trùng nặng, việc sử
dụng đổng thời VYTORIN với axit fusidic cẩn được xem xét trên cơ sở từng trường
hợp cụ thể dưới sự giám sát y tế chặt chẽ.Amiodarone: Trong một thử nghiệm lâm sảng, có 6% người bệnh bị bệnh cơ khi
phối hợp amiodarone với Iiếu 80 mg simvastatin mỗi ngảy. Liều VYTORIN không
được vượt quá 10120 mg/ngảy ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với
amiodarone. Nên cân nhắc sử dụng một chế độ không statin hoặc chế độ nền
statin cho bệnh 9nhân, đối với những người đòi hỏi Iiều simvastatin lớn hơn 20
mg mỗi ngây đê đạt mục tiêu lipid của họ. (xem TƯONG TÁC THUỐC, Các
thuốc khảc).Thuốc chẹn kênh canxi:o Verapamil hoặc diltiazem: Những bệnh nhân đang điếu trị diltiazem kết hợp
với simvastatin 80 mg có nguy cơ cao bệnh lý cơ. Liều VYTORIN không
nên quá 10110 mg mỗi ngây ở những bệnh nhân điều trị kết hợp với
verapamil hoặc diltiazem. (xem TƯONG TẢC THUỐC, Các thuốc khác).0 Amlodipine: Trong ] nghiên cứu lâm sảng, những bệnh nhân đang điếu trị
amlodipine kết hợp với simvastatin 80 mg có nguy eơ cao bệnh lý cơ (xem
TƯONG TÁC THUỐC). Liều VYTORIN không nên quá 10120 mg mỗi
ngảy ớ những bệnh nhân điều trị kết hợp với amlodipỉne.Lomitapide: Liều VYTORIN không được vượt quá 10140 mg/ngảy khi đùng
đồng thời với lomitapide cho các bệnh nhân tăng cholesterol máu đồng hợp tử
gia đình (xem TƯONG TÁC THUỐC).Dronedaron: Liều VYTORIN không được vượt quá 10110 mglngảy cho các bệnh
nhân dùng đông thới với dronedaron.Ranolazin: Liều VYTORIN không được vượt quá 10120 mg/ngảy cho các bệnh nhân
dùng đồng thới với ranolazin.Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Bệnh nhân dùng các thuốc khảc được cho
là có tảo dụng ửc chế trung bình CYP3A4 kết hợp với VYTORIN, đặc biệt khi dùng
VYTORIN liêu cao, có thế tảng nguy cơ bệnh lý cơ. Nếu phải điếu trị đồng thời với
các thuốc ức chế trung bình CYP3A4, cần điếu chinh liếu của VYTORIN.Các fibrate: Chưa nghiên cứu tính an toản và hiệu quả sử dụng kết hợp VYTORIN
với cảc fibrate. Do đó tránh dùng VYTORIN kết hợp với các fibrate (xem5\: \_.'AICHỐNG CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh ịý/ỉợlTiêu cơ vân vả TƯONG TÁCTHUỐC). A)0 Niacỉn (21 g/ngây): Đã gặp bệnh lý cơ|tiêưươ vân khi dùng simvastatin kết hợp với
niacin (>1 g/ngảy) dế diếu chỉnh lipid. Tron một nghiến cứu lâm sảng (thời gian
theo dõi trưng binh 3, 9 năm), vởi sự tham gia của các bệnh nhân có ngưy cơ cao măc
bệnh tim mạch và có mức độ LDL-C được kiểm soát tốt khi dùng simvastatin 40
mglngảy, có hoặc không đùng kết hợp với ezetimibe 10 mg, không có lợi ích tăng
thêm trên tim mạch khi bổ sung liều nỉacin (> 1 g/ngảy) đế điếu chinh lipid. Vì vậy,
cằn cẩn thận cân nhắc lợi ích và nguy cơ của việc sử dụng kết hợp simvastatin với
niacin. Ngoài ra, trong nghiên cứu nảy, tỷ lệ mắc bệnh cơ xấp xỉ 0 2,4% ở cảc bệnh
nhân người Trung Quốc dùng lỉếu simvastatin 40 mg hoặc ezetimibe/simvastatin
10140 mg so vởi 1,24% ở các bệnh nhân Trung Quốc dùng simvastatin 40 mg hoặc
ezetimibe/simvastatin 10140 mg dùng ehung với niacin giải phóng kéo dải!
laropiprant 2 g140 mg. Mặc dù dân số châu Á duy nhẫt được đánh gỉá trong
nghiên cứu lâm sâng nây 111 Trung Quốc, vì tỷ lệ mắc bệnh cơ ở người Trung
Quốc cao hơn ở những bệnh nhân không phải người Trung Quốc, dùng
VYTORIN kết hợp với niacin (2 1 glngảy) đế điếu chĩnh lipid không được
khuyến cảo cho các bệnh nhân châu Á. (xem TUONG TÁC THUỐC, Cảo thuốc
khảc).o Thuốc chống đông: Nên theo dõi thích hợp Tỷ lệ Bình Thường hóa Quốc tế (INR)
khi bổ sung VYTORIN với warfarin, coumarin chống đông khác, hoặc fluindione
(xem TƯONG TÁC THUỐC).Cảc men ganTrong những thử nghiệm lâm sảng có kiểm soát dùng kết hợp simvastatin vả ezetimibe, đã thẩy
tãng transaminase iiên tục (> 3 lần giới hạn trên cùa mức bình thường) (xem TÁC DỤNG
KHÔNG MONG MUỐN).Trong một nghỉên cứu lâm sảng có đối chứng trên hon 9000 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính
được ngẫu nhiên dùng VYTORIN 10120 mglngảy (n=4650) hoặc dùng placebo (n=4620) (thời
gian theo dõi trung bình 4,9 nãm), tỷ lệ tăng cao liên tục eủa transaminase (2 3 lẩn giới hạn trên
cùa mức bỉnh thường) là 0,7% đối với VYTORIN và 0,6% đối với placebo (xem TÁC DỤNG
PHỤ).Nên kiếm tra các chức năng gan trước khi bắt đầu dùng VYTORIN và sau đó nếu có chỉ định
lâm sảng. Những bệnh nhân tăng liếu đến 10180 mg cân lảm thêm xét nghiệm nảy trước khi tãng
liều, 3 thảng sau khi tăng đến Iiếu 10180 mg, và định kỳ sau đó (như mỗi 6 tháng) trong năm
điếu trị đầu tiên Nên thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân có tăng nồng độ transaminase huyết
thanh, và ở những bệnh nhân nảy, nên xét nghiệm lặp lại ngay vả sau đó tiến hảnh xét nghiệm
thường xuyên hơn. Nên ngừng thuốc nếu thấy nồng độ transaminase tăng tiến triến, nhất là khi
tăng đến 3 lần giới hạn trên của mức binh thường và kéo dải. Lưu ý rằng ALT có thể bắt nguồn
từ cơ, do đó tăng ALT cùng với CK có thế chỉ điếm bệnh lý cơ (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý
cơlTiêu cơ vân)Đã có một sổ bảo cáo hiếm hoi về suy gan gây tử vong và không tử vong ở những bệnh nhân
uống statin, bao gồm simvastatin Nếu có tổn thương gan nghiếm trỌng với cảc dắu hiện lâm
sảng vảfhoặc tãng bilirubin máu hoặc vảng đa xảy ra trong quả trinh điếu trị với VYTORIN,
phải Ingừng ngay quá trình điếu trị. Nếu không tim thấy nguyên nhân nảo khảo, không được điếu
trị tiếp với VYTORIN.Nến dùng VYTORIN thận trọng ở những bệnh nhân uống rượu nhiếu vả/hoặc có tiến sứ bệnh
gan. Chống chỉ định dùng VYTORIN khi có bệnh gan thể hoạt động hoặc tăng nồng độ
transaminase kéo dải không rõ n guyen nhân.Q/h“lla.fil
34
4Suy ganDo chưa biết tảc dụng cùa tãng nồng độ ezetimibe ở những bệnh nhân suy gan trung bình hoặc
nặng, không nên dùng VYTORIN cho những bệnh nhân nảy. (Xem DƯỢC ĐỘNG HỌC.
[Nhỏm bệnh nhân đặc biệt])THAI KỸXơ vữa động mạch là một quá trình mãn tính, và ngừng điều trị các thuốc hạ lipid thông thường
trong khi mang thai ít ảnh hưởng đến nguy cơ lâu dải liên quan đến tăng cholesterol mảu nguyên
phát.VYTORINVYTORIN chống chỉ định dùng khi mang thai. /
Stmvastatm WChưa nghiên cứu tính an toản cùa simvasta ẻn phụ nữ có thai. Chưa tiến hânh cảc thử
nghiệm lâm sảng có kiếm soát khi dùng simvastatin trên phụ nữ có thai Hiếm có bảo cảo bất
thường bẩm sinh sau khi bảo thai tiếp xúc với các chất ức chế men khử HMG- CoA. Tuy nhiên
một phân tích trên khoảng 200 người có thai dùng simvastatin hoặc thuốc khác giống chất ức
chế men khứ HMG- CoA trong 3 thảng đầu thai kỳ, tỷ lệ dị tật bẩm sinh là tương tự với nhóm
dân số nói chung. Con số nảy của phụ nữ có thai là có ý nghĩa thống kê để loại trừ tăng dị tật
bẩm sinh >2, 5 lân so vói tỷ lệ chung.Mặc dù không có bằng chứng rằng tỉ lệ dị tật bấm sinh ở con cùa những bệnh nhân dùng
sỉmvastatin hoặc thuốc giông chất ức chế men khử HMG-CoA có khảo biệt so với con của nhóm
dận số nói chung, điều trị bằng simvastatin cho người mẹ có thể gây giảm nổng độ mevalonate lả
tiển chất của sỉnh tổng hợp cholesterol. Do đó, không dùng VYTORIN cho phụ nữ có thai, cố
gắng có thai hoặc nghi ngờ có thai. Phải ngừng VYTORIN trong khi có thai hoặc cho đến khi
xảc định là không có thai (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH).Ezetimibe
Không có dữ Iiệu lâm sảng ở phụ nữ có thai dùng ezetimibe.Khi dùng ezetimibe cùng với simvastatin, không thấy tác động gây quái thai trong những nghiên
cứu phảt triến phôi— bảo thai ở chuột mang thai. Ở thò mang thai, thẩy có một tỷ lệ nhỏ về bất
thường bộ xương.CHO CON BỦNghiên cứu trên chuột chợ thấy ezetimibe được tiết vảo sữa. Chưa biết liệu các hoạt chất của
VYTORIN có được bải tiêt vảo sữa mẹ hay không; do đó phụ nữ đang cho con bú không được
dùng VYTORIN.SỬ DỤNG ở BỆNH NHIKhông dùng VYTORIN cho bệnh nhi.SỬ DỤNG ở NGƯỜI CAO TUỔIDo tuổi cao (265 tuổi) là yếu tố tỉên đoản bệnh lý cơ, nên thận trọng khi kê đơn VYTORIN cho
bệnh nhân cao tuôi. Trong một thử nghiệm lâm sảng ở những bệnh nhân dùng simvastatin 80
mg/ngảy, những bệnh nhân 265 tuổi thấy nguy cơ bệnh lý cơ tăng cao hon so với những bệnh
nhân < 65 tuổi.TƯỚNG TÁC
VYTORIN
Không xảy ra tương tác dược động học có ý nghĩa lâmrsảng khi dùng czctimibe cùngsỉmvastatin. Chưa tỉến hảnh nhũng nghiên cứu tương tảo thuôo chuyên bỉệt về dược động học
với VYTORIN.VYTORIN tương đương sình học với víệc sử dụng czetỉmibc vả simvastatin cùng lúc.Các thuốc chống chỉ định:
Chống chỉ định dùng kết hợp với các lhuốc sau đây: )
T huốc ức chế mạnh C YP3A4 .' /Cảc nghiên cứu tìến lâm sảng đã chứng mỉnh ezetỉm không bị chuyến hóa bởi các men
cytochrome P450. Không ghi nhận tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sâng khi dùng
ezetimibe với các thuốc được biết rõ sẽ bị chuyến hóa bởi cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9, vả 3A4, hoặc N- -acctyltransferasc. Simvastatỉn được chuyến hớa bởi CYP3A4 nhưng không
có hoạt tính ức chế CYP3A4; do đó, theo dự đoán, thuốc nảy không tác động đến nông độ trong
huyết tương cùa những thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP3A4. Cảc thuốc ức chế mạnh
CYP3A4 tãng nguy cơ bệnh lý cơ do lảm giảm đảo thải thảnh phần simvastatin trong
VYTORIN: Chống chỉ định dùng kết hợp với các thuốc được cho là ưc chế mạnh CYP3A4 (như
itraconazole, ketoconazoie, posaconazolc, crythromycin, clarithromycin, telithromycin, ức chế
HIV protease, boceprevir, telaprevir, ncfazodonc, các thuốc có chứa cobicistat) (xem CHỐNG
CHỈ ĐỊNH vả THẬN TRỌNG Bệnh lý cơ/T1eu cơ vân)Gemfibrozii, Cyclo.sporine. hoặc Danazol _(xem CHỐNG CHÍ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý
cơfĩiêu cơ vân)GemfibroziI: Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng kết hợp gemfibrozil gây
tãng tống nồng độ ezetimibe khoảng 1, 7 lần và không có ý nghĩa lâm sảng (xem CHỐNG
CHỈ ĐỊNH, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/T 1eu cơ vân).C ycIosporme Trong một nghiên cứu ở 8 bệnh nhân sau ghép thặn có tăng creatinin >50
lephủt khi dùng Iiều cyclosporine òn định, liếu ezetimibe 10 mg duy nhất gây tăng 3, 4
lần (2, 3 đến 7, 9 lần) AUC trung bình cúa tống ezetimibe so với nhóm đối chứng khỏe
mạnh từ một nghiên cứu khác (n=17) Trong một nghiên cứu khác, một bệnh nhân ghép
thận bị suy thận nặng (thanh thải creatinin 13, 2 mL/phút/l, 73 m 2) đă đuợc dùng nhiều
thuốc, kể cả cyclosporine, đã tăng nồng độ tống ezetimibe hơn 12 lần so với nhóm đối
chửng. Trong một nghiên cứu hai giai đoạn trên 12 người khỏe mạnh, dùng liều hảng
ngảy 20 mg czetimibc trong 8 ngảy với lìều duy nhất 100 mg cyclosporine vảo ngảy thứ
7 đã gây tăng AUC cùa cyclosporine trung bình 15% (giảm từ 10% đến tăng 51%) so với
khi dùng một mình lìểu duy nhất 100 mg cyclosporine (xem CHỐNG CHỈ ĐỊNH vả
THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tỉêu cơ vân).
T ưzmg Iảc với các thuốc khảc:
Cac f brale Sử dụng kết họp với fenofibratc hoặc gemfìbrozil lảm tãng tồng nồng độ czctimibe
khoảng 1,5 — 1,7 lần nhưng không có ý nghĩa lâm sảng. Tính an toản vả hiệu quả cùa czctimibe
kết hợp với các fenofibrate chưa được thiết lập. Các fibrate có thể gây tảng thải trừ cholesterol
vảo mật, gây sỏi mật. Trong một nghỉên cứu tiền lâm sảng ở chó, ezetimibe gây tãng cholesterol
trong tủi mật Mặc dù môi Iỉên quan cùa phát hỉện tiền lâm sảng nây trên người chưa rõ, không
nên dùng VYTORIN kết hợp với các fibratc cho đến khi tìến hảnh nghiên cứu trên bệnh nhân.Axirfusidfc: Nguy cơ bệnh lý cơ có thế tãng lên khi dùng đồng thời axit fusidic với VY l` ORIN
(xcm 'I`HẠN TRỌNG, Bệnh lý cơ] Tiêu cơ vân).Amỉodaroneleguy cơ bệnh cơ/Tiêu cơ vân gia tảng khi dùng đồng thòi arniodaronc với
VYTORIN. 0 những hệnh nhân dùng amlodỉpine dõng thời với VYTORIN, liêu VYTORIN8không được vượt quá 10120 mg/ngảy. Đối vởi những bệnh nhãn phải dùng iiều trên 20 mg/ngảy
mới có hiệu quả điếu trị, bác sĩ có thể lựa chọn thuốc statin khảc hoặc chế độ đỉếu trị nên với
statin (xem LIÊU LƯỌNG VÀ CÁCH SỬ DỤNG, THẬN TRỌNG— Bệnh lý cơỉl“ 1eu cơ vân)Cholestỵramine: Dùng đồng thời với cholestyramine lâm giảm AUC trung bình của ezetimibe
toản phân (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) khoảng 55%. Mức độ giảm thêm LDL—C nhờ bô
sung VYTORIN vảo liệu phảp cholestyramine có thế kẻm hơn do khả năng tương tác nảy.Thuốc chẹn kẻnh canxi: Nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân tăng lên khi kết hợp verapamil,
diltiazem, hoặc amlodipine (xem LIÊU LƯỌNG VÀ CÁCH DÙNG, vả THẬN TRỌNG, Bệnhlý cơlT 1cu cơ vân). ~ ’KVV/Lomitapíde: Nguy cơ bệnh lý cơltiêu cơ vân tăngớịưikf kết hợp với iomitapide (xem LIÊU
LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG, THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/T 1eu cơ vân).Thuốc ức chế trung bình C YP3A4: Bệnh nhân dùng các thuốc khảo được cho là ức chế trung
bình CYP3A4 kết hợp với VYTORIN, đặc biệt với VYTORIN liều cao, có thể gây tăng nguy cơ
bệnh lý cơ.Các chất ức chế Prozein vận chuyến OATPIBI.ac1d simvastatin là một chất nền cùa protein vận
chuyến OATPIBI. Dùng đồng thời các thuốc ức chế protein vận chuyến OATPIBI có thể Iảm
tăng nồng độ acid simvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ măc bệnh cơ (xem CHỐNG
CHI ĐỊNH; THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/l`iêu cơ vân).Niacin: Trong ] nghiên cứu trên ]5 người khỏe mạnh, dùng cùng lúc với VYTORIN (10120
mg1ngây x 7 ngảy) gây tăng nhẹ AUC trung bình của nỉacin (22%) vả axít nicotinuric (19%)
được sử dụng dưới dạng viên phóng thích chậm NIASPAN (1000 mg trong 2 ngảy và 2000 mg
trong 5 ngảy sau bữa sáng ít mỡ). Trong ] nghiên cứu tương tự, dùng đồng thời NIASPAN gây
tăng nhẹ AUC trung bỉnh của ezetimibe (9%), ezetimibe toản phần (26%), simvastatin (20%) và
axit simvastatin (35%).Đã có bảo cảo bệnh lý cơ1tiẽu cơ vân khi dùng sỉmvastatin kết hợp với nỉacin (a 1 g/ngảy) đế
đỉều chinh lipid (xem THẬN TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).Colchicine: đã có bảo cảo bệnh lý cơ và tiêu cơ vân khi dùng kết hợp colchicine với VYTORIN
ở những bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi lâm sảng thận trọng ở những bệnh nhân dùng kết hợp.
Các dạng tương tác khác: Nước bưới chứa 1 hoặc nhiều thânh phần ức chế CYP3A4 vả có thế
lảm tảng nồng độ trong huyết tương của những thuốc bị chuyển hóa bới CYP3A4. Ánh hướng
cùa việc uống nước bưới (1 ly 250 mL mội ngảy) là rất nhỏ (tăng 13% hoạt tính cùa dạng ức chế
mẦen khứ HMG-CoA hoạt tính trong huyêt tương, đo theo diện tỉch dưới đường cong thời gỉan-
nông độ) và không có ý nghĩa lâm sảng Tuy nhiên, số lượng rẫt lớn (hơn 1 lít mỗi ngảy) gây
tăng đáng kể nông độ trong huyết tương cảc chất ức chế men khử HMG— CoA ương thời gian
dùng simvastatin, do đó trảnh uông nhiếu nước bưởi khi đang dùng VYTORIN (xem THẬN
TRỌNG, Bệnh lý cơ/Tiêu cơ vân).Thuốc chống đông. Trong 2 nghiên cứu lâm sảng, một ở người tinh nguyện khỏe mạnh vả một ở
các bệnh nhân tăng cholesteroi mảu, simvastatin liếu 20-40 mg/ngảy gây tăng vừa phải tác động
cùa cảc thuốc chống đông loại coumarin: thời gian prothrombin, được báo cáo qua Tỉ số Bình
thuờng hóa Quốc tế (International Normalized Ratio- iNR) từ 1,7 lúc ban đầu đã tăng đến 1,8 ở
người tình nguyện và từ 2, 6 tăng đến 3,4 ở bệnh nhân nghiên cứu. Ở bệnh nhân dùng các thuốc
chống đông Ioại coumarỉn, nên kiếm tra thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng
VYTORIN vả kíếm tra đều đặn trong giai đoạn điều trị ban đầu để bảo đảm không xảy ra sự
thay đổi đảng kế thời gian prothrombin Một khi đã ghi nhận thời gian prothrombin ôn định, có
thế giám sát thời gian prothrombin theo khoảng thời gian thường được khuyến cảo đối với bệnh
nhân đang dùng thuốc chống đông loại coumarỉn. Nếu thay đối liều ho_ăc ngừng dùng
VYTORIN, nên lặp lại qui trình nảy. Điều trị với simvastatin thường không Iỉên quan đểu tình
trạng chảy mảu hoặc thay đối thời gian prothrombin ở bệnh nhân không dùng thuốc chống đông.//Sz~ĂDùng đồng thời với ezetimibe (10 mg mọt lần/ngảy) không ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả
dụng của wafarin và thời gian prothrombin trong 1 nghiên cứu ở 12 người lớn khỏe mạnh Đã có
bảo cáo sau khi giới thiệu thuốc ra thị trường vô tăng tỉ sô bình thường hóa quốc tế ở bệnh nhân
bổ sung ezetimibe vảo trị liệu warfarin hoặc fìuindionc. Đa phần những bệnh nhân nảy cũng
dùng cảc thuốc khác (xem TIIẬN TRỌNG).Chưa có nghiên cứu về tác động cùa VYTORIN lên thời gian prothrombin.Thuốc kháng axit: Khi dùng cùng thuốc khảng axittv1ệ hẩp thu cùa ezetimibe giảm nhưng
không ảnh hưởng dến sinh khả dụng cùa ezetimibe Víệc giảm tỷ lệ hẩp thu nảy được xem
không có ý nghĩa trên lâm sảng. WM[ÁNH HƯỞNG LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VA'MỈIẮNH MÁY MÓCChưa tiến hảnh nghiên cứu về ảnh hưởng lên khả năng lải xe và vận hảnh mảy móc. Tuy nhiên,
đã có báo cáo một vải tảo dụng phụ cùa VYTORIN có thể ảnh hướng lên khả năng lái xe và vận
hảnh máy móc Đáp ứng của môi người bệnh với VYTORIN có thể khảo nhau. (Xem TÁC
DỤNG KHỎNG MONG MUỐN )TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUÔNĐã đảnh gìá tính an toản của VYTORIN (hoặc kết hợp ezetimibe vả simvastatin tương đương
với VYTORIN) ở khoảng '12.000 bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sảng. Nhìn chung
VYTORIN được dung nạp tôt.Các biếu hiện ngoại ý phổ biến (211100, <1110) hoặc không phổ bìến (2111000, <11100) liên
quan đên thuôo đã được bảo cáo ở những bệnh nhân dùng VYTORIN (n=2404) và với tỷ lệ cao
hơn placebo (n=1340).Xét nghiệm:Phổ biến: tăng ALT vả/hoặc AST; tãng CK máu.Không phổ bỉến: tăng bilirubin máu; tăng axit uric máu; tăng gamma-glutamy1transfcrasc; tăng
thời gian prothrombin/ti số bình thường hóa quốc tế; có protein trong nước tiểu; giảm cân.Rối loạn hẹ thần kinh.Không phổ biến: chóng mặt; đau đầu.Rối Ioạn đường Iiẽu hóa:Không phổ biến: đau bụng; khó chịu ở bụng; đau bụng trên; chứng khó tiêu; đầy hơi; buồn nôn;
non.Rối Ioạn da và mô dưới da:Không phổ biến: phảt ban; ngúa.Rối loạn cơ xương khóp:Không phổ biến: đau khóp; co cơ; yếu cơ; khó chịu cơ vân; đau cổ; đau tứ chi.Rối loạn mõm thản vả tại chỗ :Không phổ bỉến: suy nhược; mệt mỏi; phù ngoại bỉên.Rối loạn ỉâm thần:Không phổ biến: rối loạn giấc ngủ.Các biếu hiện ngoại ỷ phổ biến (211100, <1110) hoặc không phổ biến (2111000, <11100) liếnquan đến thuốc đã được bảo cảo ở những bệnh nhân dùng VYTORIN (n=9595) và với tỷ lệ cao
hớn khi dùng cảc statin đơn trị liệu (n=8883)Xét nghiệm :Phổ biến: tăng ALT vèJhoặc AST.Không phổ biến: tãng bỉlirubin mảu; tăng CK máu; tăng gamma-glutamyltransferase.
10\VI`|/u'l,'Rối Ioạn hệ thần kinh:Không phổ bỉến: đau đầu; di cảm.Rối Ioạn đường Iz'éu hóa:Không phổ biến: chướng bụng; tiêu chảy; khô miệng; chứng khó tiêu; đầy hơi; bệnh trảo ngược
dạ dảy-thực quản; nôn.Rối loạn da vả mó dưới da:Không phố biển: ngứa; phát ban; mảy đay.Rối loạn cơ xương khóp: l…Phố biển: đau cơ. .’pr/ỵKhông phổ biến: đau khớp; đau lưng; co cơ; yếu cơ; đaưẵ'cẩân; đau tứ chi; bệnh cơ/tiêu cơ vân.
Đã có báo cáo nhưng rẫt hiếm gặp cùa bệnh cơ hoại tử do trung gian miễn dịch (IMNM), một
bệnh cơ tự miễn dịch, liên quan đến việc sử dụng statin. IMNM được biếu hiện bới: sự yếu cơ và
tăng creạtine kinase_ huyết thanh, tinh trạng nảy vẫn tiếp tục tồn tại sau khi ngừng dùng statin;
sinh thiết cơ cho thây cơ hoại tử m~â không kèm then viêm đáng kê; tình trạng nảy sẽ được cải
thiện nêu dùng cảc thuôo ức chế miên dịch (xem THẠN TRỌNG, Bệnh cơ/Tiẽu cơ vân).Rối” Ioạn toòn thân vả tại chỗ:Không phổ biến: suy nhược; đau ngực; mệt mỏi; phù ngoại biên.Rối loạn tám Ihần:Không phổ biễn: mẩt ngủ.Bénh nhán mắc bệnh thận mạnTrong một nghìên cứu về bảo vệ tim vả thận (SHARP) (xem Nghiên eứu lâm sảng, phòng ngừa
biến cố mạch nguy hiếm ở bệnh thận mạn (CKD)), tiến hânh trên 9000 bệnh nhân dùng
VYTORIN ]0120 mg mỗi ngảy (n=4650) hoặc placebo (n=4620), dữ Iiện an toản lả tương tự
trong suốt giai đoạn theo dõi trung bình 4, 9 năm. Trong thử nghiệm nảy, chí những tác dụng bất
lợi nghìêm trọng hoặc tác dụng bắt lợi gây ngừng thuốc mới được ghi lại. Tỷ lệ ngừng thuốc do
tác dụng bẩt lợi là tương đương ( 10,4% ở những bệnh nhân dùng VYTORIN và 9, 8% ở những
bệnh nhân dùng placebo). Tỷ lệ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân lả 0,2% ở những bệnh nhân dùng
VYTORIN và 0,1% ở những bệnhnhân dùng placebo. Tăng Iìên tục transaminase (> 3 lân gỉới
hạn trên của mức bình thường) xuât hiện ở 0,7% bệnh nhân dùng VYTORIN so với 0,6% bệnh
nhân dùng placebo. Trong thữ nghiệm nảy, không thây tăng đaịng kế có ý nghĩa thống kế tỷ lệ
xảo định trước cảc sợ kiện bât lợi, bao gôm ung thư (9,4% đôi với VYTORIN, 9,5% đôi với
placebo), viêm gan, cãt bỏ túi mật hoặc biên chứng sỏi mật hoặc viêm tụy.Kinh nghiệm sau khi gỉới thiệu thuốc ra thị trườngNhững phản ửng bắt lợi bổ sung dưới đây đã được bảo cảo sau khi đưa VYTORINm thị trường
hoặc trong cảc thử nghiệm lâm sảng hoặc sau khi đưa ra thị trường mỗi thảnh phân riêng biệt.
Cảo phản ứng bât lợi được báo cáo với VYTORIN là tương tự với phản ứng bât iợi được bảo cáo
trước đây với ezetimibe vả/hoặc simvastatin.Xét nghiệm: bắt thường xét nghiệm chức năng gan.Rối Ioạn hệ mảu vả bạch huyết: gỉảm tiểu cằu; thiếu mảu.Rối loạn hệ mần kinh: bệnh thần kỉnh ngoại biến.Rối loạn hô hấp, ngực và trung lhẩt: ho; bệnh phối kẽ.Rối loạn đường tiêu hóa: tảo bớn; viêm tuỵ; viêm dạ dảy.Rối loạn da và mỏ dưới da: rụng tóc; cảc phản ứng quá mẫn, bao gồm phát ban, mảy đay, phản
ứng phản vệ, phù mạch; ban đó đa hình.Rối loạn cơ xương khóp: co cơ; bệnh lý cơltiêu cơ vân (xem THẬN TRỌNG).11Rối Ioạn chuyển hóa vả nuôi đưỡng: giảm ngon miệng.Rối Ioạn mạch: cợn nóng bùng; tăng huyết áp.Rối Ioạn toản thân vả tại chỗ : đau.Rối Ioạn gan-mật: viêm gan/vảng da; suy gan gây tử vong và không gây tử vong; sòi mật; viêm
tủi mật.Rối Ioạn hệ sinh sản và ngực: rối loạn chức nãng cương dương.Rối Ioạn tâm thần: trầm cảm.Hiếm có báo cảo hội chửng quá mẫn rõ rảng bao gồm một vải biếu hiện sau: phù mạch, hội
chứng giống lupus, đau cơ dạng thâp, viêm da cơ, viêm mạch, gỉảm tỉêu câu, tãng bạch câu ưa
eosin, tãng ESR, viêm khớp và đau khởp, mảy đay, nhạy cảm ánh sảng, sôt, cơn đỏ bừng, khóthở vả mệt mòi.
Đã có một số báo cáo hiểm hoi sau khi đưa thuốc ra tỦỆấfể suy giảm nhận thức (ví dụ,mắt trí nhở, hay quên, suy giảm trí nhở, Iú iẫn) Iiên quan để việc sử dụng statin. Những vẳn để
nhận thức đã được báo cảo cho tât cả cảc statin. Cảo báo cáo thường không nghiêm trọng, và có
khả năng hổiphục khi ngừng sử dụng stạtin, với thời gian khới phảt triệu chứngthay đôi (tù ]
ngảy đên nhiêu năm) vả khả năng phục hôi triệu chứng khác nhau (trung bình 3 tuân).Ca'c n; số xét nghỉệmTrong những thứ nghỉệm lâm sảng dùng phác đồ kết hợp, có kiếm chứng, tỷ lệ tăng các
transaminase huyết thanh có ý nghĩa lâm sảng (ALT vả1hoặc AST 2 3 lần giới hạn trên cùa mức
bình thường, thứ liên tỉếp) là 1,7% ở bệnh nhân dùng VYTORIN ’Tình trạng tãng transaminase
thường khộng có triệu chứng, không kèm theo ứ mật và trở vế trị sô ban đâu sau khi ngưng hoặc
tiếp tục điêu trị (xem THẬN TRỌNG).Tăng CK có ý nghĩa lâm sảng (2 10 lần giới hạn trên cùa mức bình thường) xảy ra ở 0,2% bệnh
nhân dùng VYTORIN.Tăng HbAlc và lượng đường trong huyết thanh Iùc đói đã được bảo cáo với các statin, bao gồm
cả simvastatin.|DƯỢC LỰC Học
VYTORINCholesterol huyết tương được tạo thảnh từ hẩp thu từ ruột và tổng hợp nội sỉnh. VYTORIN chứa
ezetimibe vả simvastatin, hai thảnh phần gỉảm lỉpid với cơ chế tác dụng bổ sung VYTORIN lảm
giảm cholesterol toản phẩn, LDL-C, Apo B, TG, và không- HDL- C, và lảm tăng HDL-C thông
qua ức chế kép sự hấp thu vả tống hợp choiesterol.EzetimibeEzetimìbe ức chế hấp thu choiesterol tù ruột. Ezetỉmìbc có tác dụng khi dùng đường uống vả có
cơ chế tác dụng khác vởi những thuôo giảm cholesterol của cảc nhóm khảo (như các statin, các
thuốc ức chế tiêt axit mật [resin], cảc dân xuât axit ftbrỉc, và các stanol cớ nguôn gôc thực vật).Phân tử đích cùa ezetimibe là phân tử vận chuyến sterol, Niemann- Pick Cl L-ike 1 (NPCILI),
chịu trảch nhiệm hấp thu cholesterol vả phytosterol từ ruộtEzctimibc khu trú tại bờ bản chải thảnh ruột non vả ức chế hấp thu cholesterol, dẫn đến giảm
vận chuyến cholesterol tù ruột vảo gan; cảc statin lảm giảm tống hợp cholesterol ở gan vả hai cơ
chế riêng biệt nảy bổ sung cho nhau cùng lảm giảm cholesterol.Trong một nghiên cứu lâm sảng kéo dải 2 tuần trên 18 bệnh nhân tăng cholesterol mảu,
ezetimibe ức chế hẳp thu cholesterol ở ruột khoảng 54% so vởi placebo.Một loạt nghiên cứu tiền lâm sảng đã được tiến hảnh đề xảo định sự ức chế hẩp thu cholesterol
chọn lọc của ezetimibe Ezctimibc ức chế hẳp thu [MC]- cholesterol mã không ảnh hưởng tới hắp12thu trigiyceride, cảc axit béo, axit mật, progesterone, ethinyl estradiol, hoặc cảc vitamin A và D
tan trong mỡ.SimvastatinSau khi uống, simvastatin, là một lactone không hoạt tính, bị thủy phận trong gan thảnh B-
hydroxyacỉd dạng hoạt động tương ứng, có tác động mạnh đến sự ức chế men khử HMG CoA
(men 3 hydroxy— 3 methylglutaryl CoA reductase). Men nảy xúc tảc chuyến đối HMG- CoA
thânh mevalonate, lả bước đầu và là bước giói hạn tốc độ trong quá trình sinh tổng hợpcholesterol ýSimvastatin được chứng minh là Iảm giảm nổng độ LDL-C c ưc bình thường và khi tăng
cao. LDL- C được hình thânh tử protein trọng lượng phân từ rất thẳp (VLDL) và được dị hỏa chủ
yếu bởi thụ thể LDL ải lực cao. Cơ chế giảm LDL cùa sỉmvastatỉn có thế do giảm nổng độ
cholesterol VLDL (VLDL—C) và kích ửng thụ thể LDL, dẫn đến giảm sản xuất và tăng dị hóa
LDL-C. Apolipoprotein B cũng giảm đảng kế trong quả trinh điều trị với simvastatin. Hơn nữa,
simvastatin lảm tăng vừa phải HDL-C vả giảm TG huyết tương. Kết quả của cảc thay đổi nảy lả
gỉảm tỷ lệ cholesterol toản phần/HDL-C và tỷ lệ LDL—C/HDL-C.DƯỢC ĐỌNG HỌCHấp thuEzetimibeSau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và liên hợp mạnh thảnh chất có tác dụng dược học
phenolic glucoronide (ezetimibe- glucoronide). Nổng dộ huyết tương tối đa trung binh (C,…)
xuât hiện khoảng 1 đển 2 giờ đối với ezetimibe-glucoronide vả 4 đến 12 giờ đối với ezetimibe.
Không xảo định được sinh khả dụng tuyệt đối của ezetimibe do hoạt chất nảy không tan trong
dung môi đế tiêm.Dùng cùng thửc ăn (bữa ăn nhiều chất béo hoặc không chất béo) không ảnh hưởng tới sỉnh khả
dụng đường uống của ezetimibe khi dùng viên ezetimibe lOmg.SimvastatinSự hiện diện của B- hydroxyacid trong vòng tuần hoản sau khi uống simvastatin được tìm thấy
dưới 5% liều dùng, phù hợp với chuyển hóa bước đầu mạnh tại gan. Cảo chất chuyển hóa chính
cùa simvastatin trong huyết tương người là B— hydroxyacid và bốn chất chuyển hóa có hoạt tính
bổ sung.Khi đói, cả chất ức chế hoạt tính và tổng chẩt ức chế trong huyết tương không bị ảnh hưởng nếu
dùng simvastatin ngay trước bữa ăn.Phân phốiEzetimibeEzetimibe vả ezetimibe- glucoronide Iiên kết với protein huyết tương người tương ứng 99, 7% và
88 đến 92%Simvastatin
Cả simvastatin và B- -hydroxyacid đều liên kết với protein huyết thanh người (95%).Dược động học khi dùng Iiếu đơn và đa 1iều simvastatin không thấy tích iũy thuốc sau uống đa
liểu. Trong những nghiên cứu dược động học ở trên, nồng độ huyết thanh tối đa cùa cảc chất ức
chế xuât hiện 1,3 giờ đến 2,4 giờ sau khi dùng.Chuyến hóaEzetimibe
1 3Ezetimibe được chuyến hóa cơ bản ở ruột non và gan nhờ liên hợp với glucoronide (phản ứng
giai đoạn II) và sau đó bảỉ tiết qua mật. Đã thẳy chuyến hóa oxy hóa tối thiếu (phản ứng gỉai
đoạn 1) ở tất cả các Ioải nghiên cún. Ezctimibc vả ezetimibc- -glucoronide lả thảnh phần chuyến
hóa chính của thuốc xảc dịnh dược trong huyết tương, chiếm tương ứng khoảng 10 đến 20% và
80 đến 90% tổng số thuốc trong huyết tương. Ezctímibe vả ezetimibc-glucoronìde được đảo thải
khỏi huyết tương chậm với dấu hiệu tải sử dụng đảng kế ở ruột gan. Nừa đời thải trừ của
ezetimibe vả ezetimibc- glucoronide khoảng 22 giờ.SxmvastatmSimvastatin lả một iactonc không hoạt tính, nhanh chóng thùy phản in vivo thảnh [3-
hydroxyacid tương ứng, một chất ức chế mạnh men HMG-CoA reductase. Sự thủy phân diễn ra
chủ yêu ở gan; tỷ lệ thùy phân ở huyết tường người rất chậm.Ở người, sỉmvastatin được hắp thu tổt và chuyến hóa bước đầu mạnh ở gan; Sự chuyến hóa ở
gan phụ thuộc lưu lượng máu trong gan. Gan lá nơi phản ứng chính của thuốc, sau đó cảc chất
tương đương được bải tiết vảo mặt Kết quả lả sự hiện diện cùa thuốc hoạt tính trong tuần hoân
mảu thẳpNửa đời thải trừ của chẳt chuyền hỏa B-hydroxyacid sau khi tiêm tĩnh mạch trung bình là 1,9
giờ.Thải trừEzelt'mibeỞ người, sau khi uống M-C ezetimibe (20 mg), ezetimibe toản phần chiếm khoảng 93% tổng hoạt
chất đánh dấu phóng xạ trong huyết tương. Đã tim thắy tương ửng 78% và 11% hcạt chất đánh
dấu phớng xạ trong phân vả nước tiếu thu được trong 10 ngảy. Sau 48 giờ, không thấy hoạt chất
đánh dấu phóng xạ trong huyết tương.SimvastatinỞ người, sau khi uống một liều simvastatin đánh dấu phóng xạ, 13% hoạt chắt đảnh dắu phóng
xạ được bải tíết văo nước tiếu vả 60% vảo phân trong vòng 96 giờ Lượng tìm thấy trong phân
thế hiện lượng thuốc được hắp thư vả bải tỉết thảnh các chất tương đương vảo mật cũng như
iượng thuốc không được hẳp thu Sau một liếư tiếm tĩnh mạch chất chuyển hóa |3- hydroxyacid,
chi có trung binh 0,3% liếu tiêm tĩnh mạch được bải tiết vảo nước tiếu dưới dạng cảc chắt ức
chế.Nhóm bệnh nhân đặc hiệtBệnh nhãn cao tuổiNồng độ huyết tương cùa ezetimibe toản phần ở người cao tuối (2 65 tuồi) cao hơn khoảng 2 lần
so với người trẻ tuôi (18 đến 45 tuốỉ) Giảm LDL-C và dữ iiệu an toản ớ ngưởi cao tuôi lả tương
đương người trẻ tuổi dùng ezetimibeSuy ganSau một lỉếu duy nhất 10 mg ezetimibe, diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình của
czetimibe toản phân tăng khoảng ],7 lân ở bệnh nhân `suy gan nhẹ (điếm Child-Pughj hoặc 6)
so với người khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu đa lỉêu, kéo dải 14 ngảy (10 mg mới ngảy) ở
những bệnh nhân suy ganyừa (đỉêm Chỉlđ-Pugh từ 7 đên 9), AUC trung binh cùa tông lượng
ezetimibe tăng khoáng 4 lân vảo ngảy 1 và ngảy 14 so với người khóc mạnh. Không cân điêu
chỉnh 'lỉều ớ bệnhgnhân suy gan nhẹ. Không nên đùng ezetimibe cho những bệnh nhân sưy gan
vừa đên nặng (điếm Child-Pugh > 9) đo chưa biêt ảnh hưởng cùa tãng nông độ ezetimibe toản
thân ở những bệnh nhân nảy (xem THẠN TRỌNG).Suy IhậnEzett'nu'be14Sau một liễu duy nhắt 10 mg ezetimibe ở những bệnh nhân suy thận nặng (n=8; trung bình CrCl
5 30 mL1phútl 1,73 m²), AUC trung bình cùa ezetimibe toản phẳn tăng khoảng 1,5 lần so với
người khòe mạnh (n=9).Một bệnh nhân trong nghiên cứu nảy (sau ghép thận vả dùng nhiễu thuốc, kể cả cyclosporin) có
nồng độ toản thân của ezctimibc toản phẳn cao gắp 12 lần.SimvasratinTrong một nghiến cứu ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút),
nông độ huyết tương cùa toản bộ cảc chẳt ức chế sau liều duy nhất của chất' ưc chế liên quan đến
men khử HGM-CoA cao hơn khoảng 2 lần so với người tình nguyện khỏe mạnhGiới tínhNồng độ huyết tuơng cùa czctimibe toản phần ở nữ giớitf" Jon// một chút (< 20%) so với nam
giới. Múc giảm LDL— C và dữ liệu an toản lả tương đương giữa nam giới và nữ giới điều trị bằng
ezetimibe.Chủng tộcDựa trên dữ liệu hậu phân tích nghiên cứu dược động học với czctimibe, không có sự khác biệt
dược động học giữa người da đen vả da trăng.QUÁ LIÊUVYTORINKhông có khuyến cáo về trị liệu đặc hiệu trong trường hợp sử đụng quá lỉều VYTORIN. Khi
dùng thuốc quả liếu, nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Trong các nghiên cứu về độc tinh cẳp cùa
dạng thuốc uông ở 2 loại chuột, czetimibe (1000 mg/kg) dùng chung với simvastatin (1000
mg/kg) đếu được dung nạp tốt. Không có dấu hiệu độc tính trên lâm sảng được tìm thấy ở các
động vật nảy. LDso của đạng uống đối với 2 loại chuột nảy được ước tính lả czetimibe 2 1000
mg/kg vả sỉmvastatin 2 1000 mg/kg.Ezetimibe: Trong các nghiên cứu lâm sảng, czetimibe liếu 50 mg/ngảy dùng đến 14 ngảy ở 15đối tượng khỏe mạnh hoặc liều 40 mgfngảy dùng đến 56 ngảy ờ 18 bệnh nhân tăng cholesterol
mảu nguyên phảt, nói chung, đến được dung nạp tốt.Chi có vải báo cáo về trường hợp dùng thuốc quá liều vả phẩn lớn đếu không kèm theo tác dụng
bất lợi Cảc tác dụng bắt lợi được báo cáo khi dùng thuốc quá liếu đến không nghiêm trọng.Sỉmvastatin: Chi có vải bảo cảo về trường hợp dùng thuốc quả liếu; liếu tối đa được dùng lá 3,6
g. Tât cả bệnh nhân đên bình phục không đế lại di chứng.BẤO QUẢNNhiệt độ thường, không quá 30°C. Đóng chặt nắp hộp thuốc.HẠN DÙNG24 tháng kế từ ngảy sản xuất.QUY CÁCH ĐỎNG GÓIVYTORIN có những quy cảch đóng gói sau:VYTORIN 10110 [lOmg Egctimìbe1 lOmg Sỉmvastatin]: Viên nén mảu trắng đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lôi, dập sô “31 1" Hộp 3 ví x 10 viếnVYTORIN 10120 [ỊOmg Ezctimibc/ 20mg Sỉmvastatin]: Viên nẻn mảu trắng dến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lồi, dập số “312”. Hộp 3 ví x 10 viến.VYTORIN 10140 [lOmg Ezetỉmibe1 40mg Simvastatin]: Viến nén mảu trắng đến trắng nhạt,
hình nang, hai mặt lồi, dập số “313”. Hộp 3 ví x 10 vỉến.15~' lt* ư". .ìI`llSÀN XUẤT BỜ]
MSD lnternational GmbH (Singapore Branch)
21 Tuas South Avenue 6, 637766 SingaporeĐÓNG GÓI VÀ XUẤT XƯỞNG BỞ] jPT Merck Sharp Dohme Phama Tbk.
J !. Raya Pandaan Km. 48, Pandaan, Pasuruan, Jawa Tim , onesia.16
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng