__ _ JODt/Jit“
fflỄffl 00111£1110 csữ Wcộnc ư cp 0ược 1111Ẩu s… tam… J.s.ci S°Vi Pf°'°' Plus HCT 5I6'25
Lô 2.01-02-03a KCNIKCX Tản Thuận. 0. 7, Tp.HCM
ĐT: (08) 31100142 - 143 - 144 Fax: (00) 31100145BỘYTỂMãu hộp /F CỤC ỀUẢN LÝ DUỌC
_ .. … IE DUYỆT
Ế Thuốc bản tneo dơni
.uẫ Salh
ịII IILân dáu:....ẾZ./. ..…l ....ZOAFfm un: upsSlllđ llllNđ11111w1110 01111 20'"ÙNII. Ull XOXIMO)! ICD'ZD-lũ'Z 01(3'57' WIIUỦIAIIÌIA VS WYHd obnc d0 Al ĐNOOProlol z< HCTS/6257 10 viên nén tròn
bao phtm x 3 vi611
"K f>›
n.tcu Ylltủ mn vnSalt
Proch PlusThình phẩn : Mới viên chủ:: : Bin quin : N01 kho, nhiộtđộ kh0ng quá 30°C. T1ánh ánh sáng.Hydrochlorothiazide ........... 6.25 mg : _ _ _ ' _
Tớ được vửa đủ ..................... 1 111011 ou lì hưdno dơn sư duna Mc khi duna — Đi xa 6… tay cua Ire …' … 1111111-6111110 cid 011111— 1.160 lượng . sơ 10 sx ! Batch m. :
1 Cách đũnu- Thện lmnợ- Tác đựng phụ : Nợin SX | Miợ. Date :
X'm dọc trong tủ hưởng dản sủ dụng. Han đùng | Exp. Date :i
i
i Bis°°’°'°' h°…ifumml°…wusmg net: cituín: chs I SDX/Rcu. 116.:
iẾ Prescription only
medicineSaV:
Prolol Hc1516.2544 MmmWn
11 101011!
mu;fJ'B'I' lllUUMIÌ1110 WIW NQ 0N 7. 'ltlũ
'OO'S'I' 1VDILHEOVWHVHd IA VS'Zdầlll llan llll 'l20~20110'1 '°N …!
10 lilm—coated tablets
1 3 hlisters n
/ c
(
lầmcslilu : Each tabe mnlains .' stongo : Keep in a dry place. do not stom above 30°C.
ảisgprolol hemil'ummto ..... 5 mg Piotcd trom light.
y rochlotothiazido 6.25 mg ,
Excipients q.s. iot ........ . 1 1.110… sl’dnuu“ - "W'mu'ưs
IMIntlcns - Walnđlcatlcns - 11… cath th lulm … uu Il Il uu l
Ilmge - Alnlnistntlu - Pmuttom - Keep “" “ nut °’ WMSIIOEIhets:SaocndmodleafbtTP. Hồ Chí Minh, ngây ới.. tháng 1.11. năm 2011:
› Tổng Giảm Đốc 1cữuc 11 cc Dược PHẨM sav1 (SJWJ.S.C) fflẮÍỌJ ÍỄfflÂffl ĐANG ỆỄỮLo 2.01—02—03a KCNIKCX Tân Thuận. 0. 7. Tp.HCM
ĐT: (08) 3770014² — 143 - 144 Fax: (08) 37700145 saVi PI'OIOI Plus HCT 5l625Mẫu nhãn vỉ." cỀ- ~ Wg'“ ’s`ảm` ' ' * &i `J.'sỉé ' . —.. - ..... 111o.
"“ SớIộSX: no: ." 8' Salh
' Pmlol Plus 11c1 5/6.25Bỉsoprolol hemìlunnmtc 5 mg J
Hydrochlorth 6.25 mg ;SA VI PttARIACEH'ICAI. J.S.Co. '
SaIlpharu J.S.C .WHO-GMP `R' SaÙl
1 Pmlul Plus HCT 5/6.25Bisoprolol hemìlumamte 5 mg :
Hydrochlomthiazide 6.25 mg .~”" cn 1:11 uưoc PHẨM sn v1 `
(ỦÌỄJ Savm J.s.ctua … mu 1u- GHP-WHO ,c _ , .
: ỂmiulPlus- hỂMBboprolol hunifumte 5 mg
Hydrochlorothỉazlde 6.²5 mgSổ SA … mama… 15.011. 1
“_Ởf * Saan J.S.C…… WHO-GHP’Ỹrsan
g PrololPlus 11c1 smsBbopmlol hemlfumamte 5 mg Ỉ
Hydrochlorotthe 6,ẵ mg 1
mĩằị cn cp an PHẨM sa v1 1
ỉịỉr SaIụtarn J.S.C ,
Í … mù m mc GMP-WHO ,
" \ Ẹ .chll .................... … " 4
Ộ2Ể
:_1ỵr,d
TP. Hồ Chí Minh, ngây JX. tháng Ở 2012… `ễ
Tổng Giảm Đốc ~—- ÊwzợTỜ HƯỞNG DĂN SỬDỤNG muỏcRx Thuốc bán theo đơn
Víên nén ban phim SaviProlol Pius HCT 5/6.25THÀNH PHÀN- Bisoprolol fumarate ..................................... 5,00mg- Hydrochlorothiazide .................................... 6,25mg- Tả dược vùa đủ ........................................... 1 viền
(Anhydrous calcium hydrogen phosphate.
Microcrystalline cellulose . Pregelatinized starch.
Colloidal silicon dioxide. Magnesium stearale,Hypromellose 606. Polyethylene glycol 6000, Redfem'c
oxide. Yellowferric oxide. Títan dioxide, Talc).DẠNG BẢO CHẾ: Viên nén … phim.nược LÝ & cơ cm: TẢC DỤNG’ Blsoprololj'umarate (8) kết hợp Hydrochlorothlazlde
(HCT)Bisoprolol fumarate (B) vả Hydrochlorotiưazide (HCT) đă
được sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp để điều tri tăng huyết
áp. Tác dựng hạ huyết áp cùa các hoạt chất nảy 1â hiệp 1ực;
HCT 6,25mg 1ảm tăng đáng kềtác dụng hạ huyềt áp cùa
bisoprolol fumarate. Tỷ lệ hộ ita1i máu của kềt hợp
bisoprolol fumarate vả HCT 6,25mg (BIH) thấp hơn đáng
kề so với HCT 25mg. Trong các thử nghiệm iám sâng của
bisoprolol fumarate vả hydrochiorothiazide, mức trưng b1nh
thay đổi hâm lượng kali trong huyềt thanh ở bệnh nhăn được
điều ựi với kết hợp bisoprolol fumarate va hydrochioro4
thiazide 2,5mg/6.25mg-Smgló.ZSmg-10mg 6,25 mg hoặc
giả được it hơn :: 0,1 mEq/L. Mức tnmg blnh thay đồi hâm
lượng kali tron huyềt thanh của ctc bệnh nhân được điều trì
với bất kỳ iiỄu bisoprolol kềt hợp với HCT 25mg lâm
thsy đối từ 0.1 đến …0.3 mEq | L.Bisoprolol fưmarate la một thuốc chẹn chợn ioc betai
(cardioselec-tt've) không có tinh ỏn đinh mãng đâng
kế hoặc khỏng có tác dưng giống thền kinh giao cảm nội tại
trong phạm vi liều điều tri. Ó liều cao (20mg),
bỉsoprolol fumarate cũng ửc chế thu thề beta; nằm ở hệ
cơ phế quân và mạch máu. Để giữ đuợc tinh chợn 100 tương
đối, điều quon trọng 11 sử dựng liều tháp nhất cớ hiệu quả.
Hydmchiorothioziớc lã một thuốc lợi tiều nhớm
benzothiadiazine.Thiazide ánh hựớng đến cơ chế ớng thin cùa tái hảp thu chất
điện giâỉ vả 1ảm tăng bải tiềt natri vả chloride với lượng gần
tượn đương nhau. Tinh trang natri-niệu (natriuresís) sẽ gây
ni m kaii thứ cấp.° Blsoprolo!Bisoprolol la một thuốc chen chon iọc betai (D.) nhưng khớng
có tinh chảt ộn đinh mtng vi khỏng có tảc dụng giộn thần
kinh giao cảm nội tại khi dùng trong phạm vi liều đi u tri.
Với liều thấp, biwproiol ức chề chợn iọc đáp ửng với kich
thich adrenalin hhng cảch cạnh tranh chen thự thế 0,
adrenalin cũa tim, nhưng it tác dựng trện thự thề beta; (112)
adrenalin của cơ tron phế quán vả thânh mạch. Với liều cao
(thí dụ 20 mg hoặc hơn), tinh chất chon 100 của bisoprolol
trền thự thế 01 thường giâm xuóng vả thuốc sẽ cạnh tranh ức
chề cả hsi thự thề 11, vi 01. ,Bisoprolol được dùng đề điều tri tãng huyềt ấP— Hiệu quả cùa
bisoprolol tuong đương với các thuốc chen beta khác. Cơ chế
tác dựng hạ huyềt áp của bisoprolol có thể gồm những yếu tố
sau: Giảm iưu lượn tim. ức chề thộn siải phớng renin vả
giâm tác động của th kinh giao cim đi từ các trung tâm vộn
mạch ớ não. Nhưng tác đụng nỏi bột nhất cùa bisoprolol IA
lùm giớm tền sớ tim, ci lủc nghi lẫn 1ủc giing sức. Bisoprolol
Ièm giảm iưu lượng của tim 1ủc nghi về khi găng sức, kệm
theo it thity đòi về thế ttch máu tỏng ra trong mõì nhát bớp
tim, vả chi la… tũng 11 áp lực nhĩ phải hoặc áp lực mao mạchphồi blt lủc nghi vả 1ủc gắng sức. Trừ khi có chống chi đinh
hoặc người bệnh khờng đưng nạp được, thước chen beta đã
được đùng phổi hợp với các thuốc ức chề men chuyền, lợi
tiều vù glycosid trợ tim để điều tri sư tim do loạn chửc năng
thất trái, đề lâm giâm suy tim tiền triền. Tác dựng tốt cùa các
thuốc chen beta trong điều tri suy tim mạn sung huyềt được
cho chủ yểu lả do ủc chế các tác động của hệ thền kinh giao
cảm. Dùng thuốc chen beta lâu dâi, cũng như các thưốc ức
chế mcn chuyền đềi, có thề lâm giãm các triệu chửng suy tim
vả cải thiện t1nh trạng lãm sâng cũa người bị suy tim mạn.
Các tảc dung tốt nảy đã được chứng minh ớ người đang dùng
một thuốc ức chế men chuyền, cho thấy ức chề phối hợp hệ
thỏng renin-angiotensin vã hệ thần kinh giao cám 111 các tác
dựng cộng. _Trong thử nghiệm lảm sảng có kiềm soát. bisoprolol fumarate
được sử đựng như một iiều đưy nhất mỗi ngăy đă chửng minh
lả một hoạt chất hạ huyềt âp có hiệu quả khi sử đựng một
minh hoặc dùng đồng thời với thuốc lợi tiều thiaziđe.Cơ chế tác dụng hạ huyềt áp của bisoprolol fumarate chưa
được thiết lập hoèn toản. Các yều tớ có thề tham gia hao gồm1. Giám cưng iượng tim,2. Ức chế sự phóng thich renine cũa thộn,3. Giám tác động của thền kinh giao cảm đi từ các trung
tâm vận mạch ớ não.
Tinh chon lọc beta: của hisoproloi fumaratc đã được chứng
minh ở cả nghiền cửu động vột vã người.Không có tác
dụngờ liều điều ưì trện thụ thể beta -adrenergic được quan
sát thấy. Nghiện cửu chức nãng phềi đã được thực hiện ở
nguời t1nh nguyện kth mạnh, bệnh nhận hen vũ bệnh
nhân hi bệnh phổi ưc nghẽn mũn t1nh (COPD). Liều
dùng của bisoprolol fumarate đao động từ 5mg đền 60mg,
ate-nolol 50mg —200mg. metoprolol tữ 100mg đền 200 mg vả
proprano-iol 40mg-80 mg khi so sánh chúng với nhau.
Nghiền cứu điện sinh hoá 6 người 66 chửng minh rằng
bisoprolol fumarate lâm giảm đáng kề nhip tim, tăng thời
gian phục hồi nút xoang, kệo dải thời gian nghi cùa nút nhĩ
thất AV (airioventricular) vũ với sự kich thich
tâm nhĩ nhanh. kềo dải thời gian đẫn truyền nút nhĩ thất.° HydrochlorotltlazlửH droc1orothiczide Về các thuốc lợi tiều thiazide iâm tăng bái
ti t natri chloride vù nước kềm theo do cơ chế ức chế tái háp
thu các ion natri vả chloride ớ ống lượn xa. Sự bâi tiềt cớc
chát điện giải khác cũng tãng đặc biệt lù kali vả magnesi, còn
caici thi giảm.Hydroclorothiaziđe cũng 1âmègiảm hoạt tinh mcn anhydmsẹ
carbonic nện lảm tăng bâi ti t bicarbonate nhưng tác dụng
nây thường nhỏ so với tác đựng bải tiềt c1~ vả khớng iim
thay đềi đớng kề pH nước tiều. Các thiazide có tác dựng lqi
tiều mức độ vừa phâi, vikhoáng 90% ion nctri đă được tái
hảp thu trước khi đền ống lượn xa 1â vi tri chủ yều thuộc có
tác dựng.Hydroclorothiazide có tác dựng hạ hưyềt áp. trước tiền có te
do giảm thề tich huyêt tương vù đich ngoại hto iiệu qunn đến
sự hit niệu natri. s… đó trong quá trinh dùng thuốc, tác dựng
hạ huyềt áp tùy thuộc vâo sự giâm sức cản ngoai vi, thớng
qua sự thích nghi dền của cảc mạch mủ trước t1nh trạng
giâm nồng độ Na+. Vi vộy, tác dựng hạ huyềt áp của
hydroclorothiazide thề hiện chộm sau 1 - 2 tuần. còn tác dụng
lợi tiều xây ra nhanh có thề thềy ngay sau vAi giờ.
Hydroclorothiaziđ lùm tũng tác đựng cùa các thuốc hạ huyết
áp khớc.Tlnh trạng natri-niệu (natriuresls) sẽ gây ra mất kali thứ cấp.
Hiệu ửng cấp t1nhcùc các thiszide được cho 11 kềt quâtừ
việc giùm khói lượng máu vù cung lượng tim. gAy ra một tác
dụng bâi tiềt natri niệu, mộc đủ cơ chề giãn mạch trực
tiềp cũng đã được đề xuát Với điều tri 1111 titi@.:
/ỆxM’ỀỂ
. <`
L.M(mãn tinh), khối lượng thể tich huyềt tựong trở về h1nh
thường nhưng giảm sức cản mạch ngoại vi.Thiazides khỏng ảnh hướng ớén huyết áp binh thường. Thựỏc
bầt đầu tác động trong vòng 2 giờ sau khi đùng, tác dựng tối
đa quan sát thấy ở khoảng 4 giờ vả ttc động kềo dâi đến 24
giờ.DƯỢC ĐỌNG nọc* Bỉsaprolol fumarate (B) kể! hợp Hydrochlorolhlazide
(HCỦỞ người tinh nguyện khóe mạnh, cả hai chất bisoprolol
fumarate vả hydrochlorothiazide đều được hấp thu tốt sau khi
uống. Không thấy có sự thay đồi sinh khi dựng cùa mỗi chẳt
khi uống chung với nhau trong cùng một viên thuốc dưy nhất.
Sự hắp thu cùa bisoprolol fumaratc vả
hydrochlorothiazide khònỄ bi ảnh huởng dù dũng chung
với thức ãn hay khỏng. N ng độ đinh trung binh trong huyệt
tương cùa bisoprolol fumarate khoáng 9 nano gam! mL,
19nanogamlmL vả 36ng/mL xây ra khoảng 3 giờ sau khi
ưống các liều 2,5mơ6.25mg, 5ng 6.25mg vit 10ng 6.25mg
của viện kểt hợp, tương ứng. Nồng độ đinh trung binh trong
huyềt tương của hydrochlorothiazide đạt
30nanogamlmL xảy ra khoảng 2,5 giờ sau khi ựộng viền kểt
hợp. Tãng iiều iăm tờng tỳ iệ nồng độ trong hưyết tương cùa
bisoprolol fumarate đã được quan sát giữa iiều 2,5 mg vả
5mg, cũng như giữa liều 5mg vã lOmg. Nửa đời thải trờ T'lz
cùa bisoprolol fumarate trong phạm vi từ 7 giờ đến 15 giờ vả
hydro-chlorothiazide khoáng từ 4 giờ đền 10 giờ. Tỳ 1ệ phẩn
trăm iiều lượng bải tiết trong nước tiều khoảng 55% đối với
bisoprolol fuma-rate vả khoảng 60% với
hydrochlorothiazide.* Blsoprololj'umarate
Bisoprolol fumarate hều như được hấp thu hoân toản qua
đường tiều hoá. va chi qua chuyền hoi bước đều rất it nền
sinh khả dụng qua đường uổng khoảng 90%. Sau khi uống,
nềng độ đinh ưong huyết tương dạt được từ 2 - 4 giờ.
Khoảng 30% thưốc gắn vùo protein huyết tương. Thức ăn
1thớng ảnh hướng ớén hấp thu cùa thuốc. Nửa đời thải trừ ớ
huyềt tương từ 10 ớén 12 giờ. Bisoprolol hoa tan vừa phải
trong lipid. Thuốc chuyền hoá ờ gan vả bâi tiềt trong nước
tiều, khoảng 50% dưới đẹng không đềi vả 50% dưới dạng
chất chuyền hoá~ Ở người cao mồi, nửa đời đảo thải trong huyềt tương hoi kéo
dâi hon so với người trề`tuồi, tuy nồng độ trung binh trong
huyềt tương ớ t1ạng thái ộn đinh tang lền, nhưng không có sự
khảo nhau có ý nghĩa về mức độ tich 1uỹ bisoprolol giữa
người trẻ tưồi vả người cao tựỏi.
ớ người cớ hệ sớ thanh thii creatinine dưới 40 milphủt, nừa
đời huyềt tượng ưng gáp khotng 3 iần so với người binh
thường. Ở người xơ gan, tốc độ thải trừ bisoprolol thay đỏi
nhiều hợn vù thấp hon có ý nghĩa so với người binh thường
(8.3 - 21,7 gỉờ).
Sinh khả dựng tuyệt đối sau iiều uống lOmg bisoprolol
fuch ớst 1thoing 80% Sự tmo đồi chất đềtí tiền
của bisoprolol t'umarate đột khoảng 20%. Các hề sợ dược
động hộc cùa bisoprolol t'umaratc đã được kiềm
tra sau iiều đuỳ nhất vâờ trạng thái ổn đinh. Lien két với
protein huyềt thanh khoảng 30% Nềng độ đinh hưyết tương
xảy ra trong vờng 2 - 4 giờ sau khi dùng thuốc với các liều từ
2,5mg đền 20mg vi giá 111 đinh tnmg b1nh ớot tự
9nanogamlmL ờ liều 2,5mg đền 70nanogamlmL ờ liều
20 mg. Khi uống bisoprolol fumarate với chuẩn liều một lần
mỗi ngtty se cho itét qui 111 nòng độ đinh huyềt tuong it biền
ớỏi hon gấp hai iền. Nềng độ tỷ lệ thutn với iiều uộng trong
khoảng từ 2.5mg đền 20mg.
Nửa đời huyềt tuong ithotng 0 - 12 giờ vớ hơi dti hơn 6
11th bệnh nhân cao tưới, một phần do chức nitng thÊn
giùm. Trcng thái ền đinh đụt được trong vòng 5 ngùy với li 11dùng một Iền mỗi ngÀy. Trong cả hci nhóm người trẻ vềngười cao tuồi, độ'tich tự trong hưyềt tương thềp. yếu tố tich
lũy khoảng từ 1,1 đền 1,3 vèlâ những gi đã được dự kiều
từ nửa đời vi chựản liều cho mỗi ngảy một lều dùng thuộc.
Bisoprolol fumarate được thải trữ như _nhau theo
đườngthặn vả khỏng qua thộn, với khoảng 50%1iề11 dùng
xưất hiện trong nước tiều đướỉ dẹng khớng đồi vù 50% dưới
dạng các chất chuyền hớa khớng hoạt động Ở người,các
chất chuyền hớa được biết ớén 111 bất tin đinh hotc khôncó hoạt tinh được 1ý . co it hơn 2% iiều đùng được bâi tiỄt
qua phan. Các ớộc điềm dược động học của hni đồng phan
đối h1nh (enantiomers) 11 tương tự nhen. Bisoprolol khờng bi
chuyện hóa bời men cytochrome P… 11 D6
(debrisoqm'n hydroxylưse).Với các đỏi tượng có độ thanh thâi creatinine dưới_40milphủt, nửa đờihuyềt tươn tang lện khoảng gấp ba
iầnso với người khỏe mạnh. ổ nhữn bệnh nhân bi-xơ
gan,tỳ lệ thải trừ bisoproioithường bi n đốivâ chộm hon
đáng kể so với đổi tượng khỏe mạnh, kệm theo nửa đời hưyết
tựong khác nhau. từ 8 giờ đền 22 giờ.Ở những n ười cao tuỏi nồng độ huyềt tươngtrung binh ớ
tmng thái n đinh được tũng ien, một phấn 11 đo độ thanh
thải creatinine giảm. Tưy nhiện, khớng có sự khác
biệtđáng kề về mức độ tich tựcủa biso-proioi được tim
thấy giữa nhóm người trẻ vè người giũ.° Hydrochlorothlazlde (HC? '
1-1 drochicrothiozide được h p thu tốt(65% -15%) sau khi
ư ng.Sự hấp thu của hydrochlorothinziđe giảm ớ những bệnh
nhân bị suy tim sun huyềt.
Nồng độ đinh huyềt tương quan sát được tmng vòng 1-5
giờ sau khi dùng thuốc về nằm trong pham vi 70 nanogam -
490 nanogam/mi sau iiều uốngtừ 12,5mg đền 100mg. Nềng
độ trong huyềt tương có tinh tuyền tinh liền quan đền liều
dùng. Nồng độ của hydrochlorothia-zidc trong toản bộ máu
cao hơn 1,6 - 1,81ềnso với trong huyềt ,tưong. Liền kềt
với protein hưyết thonh ới: được hớo cớo 10 khoảng 40% đền
68%.N1'10 đời thâi trừ huyềt tương được bớc cáo 111 khoing
6-15 giờ. Hydrochlorothiaziđe được đâo thâi chủ yều bãng
đườn thện.Sau 11 11 uóng12.5mg đền 100mg. có khoảng 55%-11%1ih:
dùng xuất hiện trcng nước tỉều về hơn 95% của iiều hấp thụ
được bải tiềt qua nước tiều dưới dcng khớng đềi. Nồng
độ trong huyềt tương của HCT gia tảng vã nửa đời thùi trừ bị
kềo dầỉ Ở những bệnh nhân bi bệnh thộn.cÁc nữ LIẸU AN TOẶNTtEN LẦM`sANGChất sinh ung thư .
Bisoprololjumarale (B) vả Hydrochlorothiazide (HCT)
Nghiền cửu dùi hạn đã khờng được thực hiện trện kềt hợp
B+HCT.Blsoprololficmarate (B)Nghiền cửu dải h được thực hiệnvới bisoproioifưmarate đường u ng chưng với thức En ớchuộtnhát 120 vit 24 thớng tuồi) vi chuột cóng (26 thớng
tuềi). Kh0ng cớ hang chim về tiềm nang gty ung thu ớ
chuột nhớt với đinh lượng li u iện đền 25,0mglkglngiy hoộe
chuột cóng với đinh lượng iiều iện đền 125mg/ngngi . Tinh
toán dựa trẽncơ sờ thề trong nhữn liều nay cao 625
1ền vù 3121ền. tương ửng so với 11 u tối đa khu cáo ớ
người (MRHD) lả 20mg hay 0,4mg/kdngềy cho người cln
nộng 50 kg. ttnh toán dựa trện cơ sớ diện tich hề mộtco thề,
những liều nty cao ’gềp 591ền(ớ chuột nhắt) vớ 641ền (ở
chuột cống) so với li u MRHD.Hydrochlorothlazide (HCT)Trong nghiền cửu hci năm nuôichuột nhắt vớ chuột 000
được thực hiện dưới sự bâo trợcủa Chương trinhChẵ@111100
o\!
://z`/m Sa 8²"ẩÍđộc Quốc gia Mỹ (NTP), hai nhớm chuột nhắt vả chuột
cống được điều trị với iiều hydrochiorothiazidc iên
đền 600mg vả 100 mg/ngngiy, tương ứng. Tinh tren cơsở
txọng lượng cơ thể, những iiều nảy gấp 2400 iần (ở chưột
nhắt) vả400 lằn (ở chuột cổng )so với liều MRHD cũa
người, tức với liều
hydrochlorothiazidc(12,5mglngảy) trong kềt hợp 8 + HCT.
Tinh trên co sở diện tich he mặt co thê, những liều nảy gấp
226 iần (ở chưột nhắt) vả 821ẩn(ớ chuột cống) so với liều
MRHD. Những nghiền cứu nây phát hiện không thấy cớ bằng
chứng về khả nảng gây ung thư cùa hydrochlorothiazideớ
chuột cống hay chưột nhăt cái, nhưng có bằng chứng không
rõ rảng về khả năng gây ung thư gan cho chuột nhắt đực.Đột biến genBisoprololfumarate (B) vả Hydrochlorotht'azide (HCT)Khả nảng gây đột biền gen của kết hợp bisoprolol
fi.1marate+hyđro-chlorothiaziđe được đảnh giá trong các thử
nghiệm kiềm tra vi khuấn (Ames) về chủng đột biền gen, đột
biền điểm vả xét nghiệm quang Isai nhiễm sảc thề trền tế
bầo V79 chuột tủi má Trung Quôc vả thử nghiệm vi nhân ở
chuột nhảt. Không có bằng chứng về khả năng gây đột
biền trong cảc thử nghiệm in vitro vả in vivo kề trện.BisoprololfumarateTiềm năng gây đột biến của bisoprolol fumarate được đánh
giá trong các thử nghiệm vi khuấn (Ames) về chủng đột biền
gen, đột biền điềm vả xét nghiệm quan sai nhiễm sắc thể
trên tề bâo V79 chuột túi má Trung Qu c, thử nghiệm kiềm
1111 tổng hợp DNA ttột xuất, thử nghiệm vi nhan ớ chuột nhảt
vả khảo nghiệm di truyền tề bảo (cyio-genetícs) ở chuột
cống. Không thấy có bằng chứng về khả năng gây đột
biến gen trong cảc thử nghiệm 1'n vitro vả in vivo kề trện.HydrochlorothiazideHydrochlorothinzide không cho thấy có bằng chứng về độc
tinh gen (genotoxíc) trongcác thử nghiệm in vilro khi sử
dụng các chủng TA 98, TA 100. TA 1535,TA 1537 về TA
1538 cũa Salmoneila typhi-murium (thử nghiệmAmes), kỉềm
tra các sai lệch nhiềm sẳc thề ưền tề bâo buồng trứng của
chuột tủi má Trung Quóc(CHO) hotc trong xet nghiệm _…
vivo khi sử dựng cảc nhiễm sắc thềtề bùo mầm chuột nhảt,
nhiềm sẳc thể tùy xương chuột tủi má Trung Quớc vả ruồi
giấm Drosophila cớ liền kết đền đặc điềm gen iộn gãy chết
người. Kềt quả xet nghiệm dựớng tinh đã thu được trong thử
nghiệm in vilro trao dỏi nhiễm săc_thề tựong can (CHO Síster
Chromatid Exchange ảy vỡ nhiẽm săc thể.clastogenicity)
vã trong thử nghiệm tẽbâo lympho chuột nhăt (tinh gáy đột
biền gen), sử dựng nòng độ hydrochlorothia zide từ 43mcg
đền 1300 mcg/mL. Kết quả xét nghiệm dương tinh cũng thu
được tmng việc khảo nghỉệm Aspergi'llus nidulans khộng
phân ly, sử dựng một nồng độ khộng xác đinh cũa
hydrochlorothia-zidc.Suy giâm khi nilng sinh sin
Bờoprololfumarate (B) vả hydrochlorolhiazide (HCT)
Nghiền cứu về sinh sản ở chuột cống khòn cho thềy cớ bảt
kỳ sự sưy giảm khá nãng sinh sản với sự k 1 hợpB | HCT ờ
liều bisopro-loi ũ1marate lều đền 30mg/ kg] ngây kềt hợp với
iiều hydrochloro-thiaziđc 75mg/kg/ngùy. Bisoprolol fumamte
tinh trện cơ sớ trợng lượng cơ thề, những liều nây gảp 75 lân
vi 3001ần, tựớng ứng so với liều tói tin khuyến cáo a+nc1
cho người (MRHD) .Hydrochlo—rothiazidc tinh tren cớ
sớdiện tich bề mộtcơ thề. những liều nghiền cứu nây cno
gâp 15 lền vá 621ầ11, tương ứng, so với itều MRHD eho
người.
Bisoprololfumarale
Nghitn cữu sinh sim 6 chuột oộng khộns cho thềy htt kỳ suy
giâm khả nhng sinh sản ở cớc liều blsoproloi fumame len
ớén 150mg/ng ngùy. hotc ecc gtp 315 itn vè 77Iền so vớiiiều MRHD tinh trên cơ sở trợng iượng co thề vit điện tich bề
mặt cơ thề, tượng ửng. .Hydrochlorothiazide
H drochiorothiazide khong , cớ ânh hướng xấu
đ n khả năng sinh sân cùa chuột nhũt vả chuột cống thông
qua quan hệ tinh dực hoặc trong các nghiền cứu ở đó chủng
được phoi nhiễm qua chế độ ãn uống với câc liều lện 100mg
vả 4mg/kg/ngảy. tương ứng, truớc khi cho giao hối vũ trong
suớt thai kỳ. Bội sỏ tương ứng 50 với liềưt i ớn khuyền
cảo cho người 11 gấp 400 lần (chuột nhắt) va 16 iần (chuột
cống) tinh_trền cc sớcùa trọng iượng co thề vè gấp 38 lần
(chuột nhăt) vù 3,3 lền (chưột cống) t1nh trện cơ sở diện
tich bề mặt cơ thề.Túc dụng gđy quá! thai
Bisoprolol/itmarate (B) vả hydrochlorolhiazide (HCT)
Ô chuột
cống, bisoprolol fumarate/hyđrochlorothiazide (BIHC'I') kêt
hợp khớng gay quiti thai ớ các 1iều bisoprolol fumat'atc ien
đến 51,4mg/kg/ngảy kết hợp với Iiều hyđrochiorothiaziđe
128,6mg/ ng ngảy. Liều 1tẻt hợp
bisoprolol fumarate+hydrochiorothiaziđe được sử dựng trong
nghiền cứu chưột cống iả bội số so với liều khu ền cớo tối.đa
cho người (MRHD) cao gáp 129 lều vì 514 1 tượng ửng
tinh trên cơ sớ ượng lượng cơ thề vả 26 lền về 106 1ền, tương
ứng tinh trên cơ sở bề một cơ thề. Sự kềt hợp thuốc gây ra
độc tinh cho động vặt me (matemotoxic, tức iùm giăm trọn
iượng co thề vả tiều thự thực phềm) xảy ra ớ các iiều ph i
hợp B 5,7/HCI` 14,3 (mglkg/ngũy) vũ cao hon vã gãy ra độc
tinh phôi (fetotoxt'c. tức tảng tiều phới muộn) ớ các liều 1tét
hợp B 17,1] HCT 42.9 (mg/ kglngây) vù cao hơn. Độc t1nh
c_ho động vệt mo 6 liều kềt hợp BIHCT cso gáp_ 14151 iền so
với liều MRHD tương ứng, tinh trện cơ sở ượng lượng cơ thề
vã cao gấp 3112 lần so với Iiều MRHD tương ứng t1nh trện cớ
sớ điện tich bề mệt co thề. Độc tinh phới (|ètotoxi'city) của kềt
hợp BIHCT xảy ra cao gAp-437112 lền so với liều MRHD
tương ứn t1nh trện cơ sở trọng lượng cơ thề về gấp 9/35 iần
so với ii u MRHD, tương ứng, tinh trện cơ sở diện tich bề
mặt cơ thề.
ờ thớ, sự 1tẻt hợp BIHCT không gớy quái thai 6
liều 810 |HCT 25 (mg/ kg] ngây). Bisoprolol fumarate
vù hydrochlorothiazidc được sử dựng trong nghiền cứu ở thò
không gây quái thai cao gấp 25/100 lền liều MRHD, tương
ứng, tinh trền cơ sở trộng iượng cơ thề vù 10/40 lần liều
MRHD, tương ứng, tinh trện eo sớ bề một cơ thề. Sự kềt hợp
thuốc gãy độc tinh cho vệt me (maternotoxic, giảm trộng
lượng cơ thề) xiy nt ớ iiều kềt hợp 131111c1 2,5 (ngng
ngây) vả cao hơn vả độc t1nh phới (fetotoxlc, tang tiệu
phội) xả nt ờ1iều kềt hợp momơr 25 tmg/kglngty). Bội
sộ cũa 11 11 kềt hợp 11111c1 so với liều MRHD gty ra độc tinh
cho vột me cao gả 2.5l10 tương ứng (tinh trện cơ sờ trong
lượng co thề) vùg p 04101 (t1nh trền co sớđiện tich hề một
cư thề) vả độc tinh phới (fetotoxicity) gấp 25/100 tượng ủng
(tinh trện co sờ ượng iượng co thề) vũ gđp_ 10l_40 (tinh trện co
sớ diện tich bề một cơ thề). _
Không có nghiền cửu đềy đủ về đ kiềm soát
tềt với bisoprolol fưmarate vè hydrochloro ittzide ở phụ
nữ mang thai. "
Bisoprolol fumtưcte Vg
hydrochlorothiuziđe nện được sử dựng thời kỳ mang
thai chi khi lợi ich tiềm nũng biện minh 11 co cho thai nhi.BisoprololjimarateÔ chuột cộng. bisoprolol fummte khớng ga quâi thciớ
liều ien đền 150mg/k ngtiy, tửc cao gềp 315 lều vi 11 lều so
với iiều khuyền cto t i đa cho người M1ưmtmn trện co sớ
trợng Iuợng cc thề vũ diện tich bề một cơ thề. tương ửng.
Bisoprolol fumarate ỉAy độc tinh phội (Ịètotoxlc, tttng tiều
phòi muộn) ở mức li u 50mg/kg/ngảy) vù độc tinh cho vệt323.).'IG'
PHìiiũ:-r
..…iimc (maternotoxic, giâm tiêu thu iượng thức ãn và giảm
tăng trong lượng cơ thề) ở mức iiều 150mg/kg/ngây. Độc t1nh
phôi ớ chuột xảy ra cao gấp 1251ẩn so với liều MRHD tinh
tren cơ sởtrọng lượng cơ thể vả gấp 26 lẩn so với iiều
MRHD tinh trên cơ sở diện tich bề mặt cơ thể. Độc tinh cho
vật mẹ xảy ra cao gấp 375 lần so với Iiều MRHD tinh trên cơ
sở trợng lượng cơ thể vả gấp 77 lẩn so với liêu MRHD tính
trên cơ sớ diện tich bề mặt cơ thẻ. .
Ỏthò, bisoprolol fumaratc khỏng ây quái thaiở các liêu
lên đến 12.5 mg/ngngớy, tức cao g p 31 lần vả 12 lấn so với
liều MRHD tinh dựa trên trợng lượng cơ thể và diện tich bề
mặt cơ thể, tương ứng,. nhưng gây chết phôi
được (embryolelhal, tăng tiêu phôi sớm) ớ liều 12,5mg/ng
ngảy.HydrochlorothiazideCho những con chuột nhẩtvâ chuộtcống mang thai trong
thời gian thai phát triên cơ quan chinh (organogenesis) uống
hydrochlorothia-zidc với lỉều lên đến 3000 vả
1000 ngngngảy, tương ứng. So với iièu MRHD cùa nguới
những iièu nây cao gấp 12.000 iần (ở chuột nhắt) vả 4000 iản
(ở chuột cống), t1nh dưa ưén trọng lượng cơ thẻ, vả gấp 1 129
1ấn (ở chưột nhắt) vã 824 lẩn (ở chuột cống). tinh dựa
trêndiện tich bè mặtcơthề. ới không cho thấy có bằng
chứng gãy hại đến thai nhi. Tuy nhiên. không có nghiên cứu
đầy đủ vả có kiểm soát ở phụ nữ mang thai.Do cớc nghiên cứu sinh sản trên động vật không phải 1ủc nảo
cũng giúp tiên đoản phản ứng ở người nên thưốc nây được sử
dụng trong thời kỳ mang thai chỉ khi nâo thật sự cần thiểt.cni ĐỊNH mtu TRỊ-Kết hợp bisoprolol fumarate ị5.0mg) vả hydrochlorothiazidc
(6,25 mg) được chi đinh & đi u tri tãng huyết ảp. La két hợp
hai tác nhán hạ huyết áp với liều uống một lần mỗi ngảy :
thuốc chẹn chợn lợc beta. tổng hợp (cạnh tranh chẹn thụ thể
bch của tim, bisoprolol fumatatc) vả một thưốc lợi
tiều nhóm benzothiađiazinc (hydrochlorothiazidc).- Tác dụng hạ huyết áp của các hoat chất nảy là hiệp lực.Hydrochlo-rotiũazidc liều 6,25 mg Iảm tăng đáng
kẻ tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumaratc.
1.1tu LƯỢNG vA cÁcn DÙNG
Thuốc nảy chi dùng theo sự kê dơn của bảc st
Cách dùng:
Thuốc dùng đường uống.
Liều 1uựng :Liẹu pháp bisoprolol lả phương pháp ttièutri hiộu quảtãng
huyết áp ở dãy liều 2,5mg đến 40 mg dùng một lần mỗi
11 ùy. trong khi hydto-chiorothiazidc có hiệu quả ởđãy
li u 12,5mg-50mg.Trong cớc thử nghiệm iâm sảng điều ui két hợp bisoprolol]
hyđro-chlorothiazidc khi sử dụng các iièu két hợp bisoprolol
từ 2,5mg đển 20mg vi iièu hydrochlorothiaziớetiiớ.25mg
đến 25mg, tác dụng hạ huyết ảp tảng theo tỷ lộ thuan với
tãng Iiều của từng thânh phần.Các tác dụng phụ của bisoprolol 1ù một hỗn hợp các
hiện tượng phụ thưộc via liều dùng (chủ yêu 11 nhip iim
chậm,tièu chây, suy nhược vá mệt mỏi) vả các hiện 1qu
độc_iộp với iiều (vi dụ thinh thoảng phát ban) vả của
hydrochlorothiazidclù một hỗn hợp các sự kiộn phụ thuộc
vùo liều (chủ yếu lù hạ kali máu) vâhiện tượng độc lập với
liều (ví dụ có thề viêm tụy). hiệntương phụ thưộc vùo liềulượng xả ra phổ biến hơn nhiều so với cảc hien tượng dớc
lộp với 1i u.P… 01 hướng ớln ớièu tri theo ớip_ ửng 11… mmMột bệnh nhtn oó huyết áp khớng iuèm soát được với các
liều từ 2.5mg - 20mg bi50prolol hảng ngây có thế được ihaythề với kết hợp bisoprolol
fumaratc+hydrochiorothiazidc. Bệnh nhân có hưyết ảp được
ttièm soát đầy đủ với iièu 50mg h drochiorothiazidchùn
ngây. nhưng cho thấy mất kali huy 1 đáng kè với phim ớỄ
nảy,cóthế đạt được kiểm soáttương tự về huyết áp mả
khòng cớ rối loan chất điện giải nểư chuyền sang dùng kết
hợp bisoprolol fumarate+hydrochloro— thiazidc. 'Tri Iiệu khới đầu .Đicu tri hạ hưyết áp có thể được băt đẩu với liều thấp nhất
của kết hợp bisoprolol ủmarate+hydrochlorothiaziđc 2.5 mg
| 6.25 mg (BI HCT) uống 1 viên mỗi ngèy một iần. Sau
chuẩn độ (cách quãng 14 ngảy) có th thưc hiện tăng
liều với viên kết hợp bisoprolol fưmaratc +hyđro-
chlorothiazidc iên đễn liều khuyến cáo tối đa 20mg/12.5mg
(tức hai lần iiều lOmgõ.25mg) uổng mỗi ngảy một lần khi
thich hợp.Tri liệu thay thếSự kẻt hợp nây có thể được thay thế cho cớc thânh phân riêng
1e khi cẩn tăng iièu. .N ừng tri IiệuN u muốn ngưng điều trì với bisoprolol fumaratc vả
h drochloro-thiazidc, cần lẽn kế hoach đề đạt được dần
dan trong thới gian khoảng 2 tuấn. Benh nhãn phâỉ
được gỉám sát cẩn thộn.Bệnh nhân suy thặn hoặc ganPhải thận trọng sử dụng vè ớièu chinh iièu thoo chuẩn độ ớ
bệnh nhân suy gan hoặc rối ioạn chủc năng thận. Vi khớng
có dấu hiẹu cho thấy hydrochlorothiazidc có thẻ bi thấm tách
vả có it dữ lieu cho thấy bỉsoproiol có thể thấm
tách, khỏng cẩn thiét thay thế thuốc ớ benh nhin lọc than.Bệnh nhân cno tưổi ,
Lièu dùng ớièu chinh tren cơ sớ tuớitớc thường khỏng cần
thiết, trừ khi có rối loạn chức năng thận hoặc gan đáng kẻ.
Trong cảc thử nghiệm lâm sâng cỏ It nhất
210 bệnh nhân được điều tri với bisoprolol fumaratc két hợp
hydrochlorothiazidc (HCT) có độ tuồi từ 60 trở len. HCT iâm
tảng thém đảng kẻ tảc dung hạ huyết áp cùa bisoproiol ở
nhũng bộnh nhân cao tuổi tãng huyết áp. Khớng có sư khâc
biẹt tổng thẻ vè hiẹu què. hoac an toin được qua_n sảt thấy
giữa cớc bộnh nhân cao tuỏi va bệnh nhớn ue tuới. Các bớc
cáo kinh nghiệm lâm sùng đã xác đinh sư khớc biet trong đáp
ứng thuốc giũa các bộnh nhân cao tưới vù trẻ hơn. nhưng độ
nhay cảm của một số cá nhân iớn tuòi không thể ioaỉ trừ.Bệnh 1 nhân trẻ em: Không có dữ liệu đối
với bisoproloi fumaratc vã hydrochlorothiazidc.cuònc CHỈ ĐỊNH’ BisoprololBisoprolol chớng chi đinh ở bệnh nhân có sớc do tim. suy tim
cấp, suy tim chưa kiếm soát được bằng điều tri nền. suy tim
độ 111 nặng hoặc đo 1V, bloc nhĩ - thẨt độ 1181 hoặc ba, VỀ nhip
tim cham xoang (dưới 60 lphủt trước khi ớièu tri). benh mit
xoang, hen nộng hoặc bệnh phỏỉ ~ phế quản mạn tinh tac
nghớn nặng.Hội chủng Rcynaud nộng. Mẫn câm với biso rolol. u tuỳ
thượng thận (11 tế bảo ưa crôm) khi chưa được đi u tri.* Hydrochlorothiazỉde _
Mãn cám với các thiazidc vè các dẫn chất sulfonamidc, bộnh
gủt, tang acid uric huyết. chửng vớ niệu. bộnh Addison,
chứng tãng calci huyết. suy gan vù thận nang.
CẤNH BẢO vA THẬN TRỌNG KHI sử DỤNG
Cánh báo :
* Blsoprolol
âux.tim\ả/*ạỵ-1 ẻ~ẽ" ’ .., '
'…2' ị/éèJ/l*Àhi ả\i1(a- .Nếu nghi ngờ có quá
liều bisoprolol fumaratc vả hydrochlorothiazide thi nèn
ngưng việc điều tri vả bệnh nhân cần được theo dõi chột che.
Điều tii triệu chứng vả hỗ trợ vi khớng có thuốc giải độc đặc
biệt. Một sô dữ iiệu hạn chế gợi ý
bỉsoprolol t'ưmamtc không thể bi thấm tách, tương tự như vặy
cũng không có dấu hiệu cho thấy hyđrochior-othiazidc có thể
bị thẩm tảch.Các biện háp ớẻ nghi chung bao gồm gáy nôn vù/hoặc rửa
dạ dùỵ. ư ng than hoạt tinh, hỗ trợ na hấp, điiềư chỉnh sự mất
cân bãng dìch 1òng vì chất điện giải vả điều tri co giật. Can
cứ vảo các tác động dược lý hộc dư kiển và khuyến cảocho thuốc chẹn beta khác vù hydrochlorothia-zidc, các biện
pháp sau đây cần được xcm xét khi thực hiện lãm sảng :Nhip tim chậm _ _Tiệm tĩnh mạch airopine. Nêu đáp ứng chưa đạt, có thẻ dùng
thận ượng isoprolerenoihoặc một thuòc khác có tảc đung
lùm tãng. đỉềư nhip (chronoiropíc) tich cực._Trong một
số trường hợp. đặt máy tạo nhip tim tạm thời đề kich thich
tăng nhip.Họ huyết áp. Sốc
Bệnh nhân khi nằm tư thế các chân nên được nâng
iện. Trưyền dich tĩnh mạch ớẻ ớièu chinh cán bảng dich iỏng
vù chất điện giải bi mẩt (kali, natri). co thế cần tiệm tĩnh
mach glucagon hoặc một thuốc chủ vận alpha-adrenergic.Biốc tim (mức độ thứ hai ho_ac thứ ba)Bệnh nhân cấn được thco dỏi căn thận và được điều tti bằng
dich truyền isoprotereno! hoặc đặt máy tạo nhip tim, nếu
thich hợp.Sưy tim sung huyết
Bãi đầu thưc hiện cảc biện pháp ớièu tri thông thường (tửc iâ
dùng digitalis. thuốc lợi Iỉếư, thưốc lâm gíãn mach. iảm tăng
lực co bóp cơ tim).Co thẵt phế quân
Dùng một thuốc giãn phế quản như isopmterenol vâ/ hoặcamino-phylllt'ne.Hạ đường huyết
Tiêm tĩnh mạch glucose.Giớm sớt y tẻ _
cm bang chất iòng va chât điện phân (đặc biệt 1a huyết thanh
kali) vả chức năng thận phải được theo đõi cho đến khi binh
thường hớa.ĐÓNG Gói :
Hộp 3 vi- Vi 10 việnBẨO QUẢN : -
Nơi khô, nhiệt độ không quá 30°C. Tránh ánh sángTIÊU CHUẨN ẢP DỤNG :
TiEu chuẩn cơ sở.HẠN DÙN_G :
36 thảng kê từ ngảy sân xuất.Saưẵmnưm1aMN mtu mon vcuDễ xa tịm tay của trẻ em.
Đọc k hướng dãn sử dụng trước khi dùng.
Nếu c ma… !hõng tin. xin hỏlý klến Bác s!.
Sân xuất tẹi: -
crv co PHẢN DƯỌC PHẢM SA v1 (siulnpmmu J.S.C)
1.0 2.01-02-03a KCNIKCX Tân Thuận, Q.7, TP.HCM
Điện thoại : (84.8) 31100142-143-144
Fax : (84.8) 31100145Tp. HCM, ngảy lfr tháng 0! năm 2014KT. Tổng Giám Đốc
- Giám Đốc (KH - CN).
+ "Lưu ý những sản phẩm đăng trên website thuộc loại thực phẩm chức năng: những sản phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế thuốc chữa bệnh"
+ Dùng thuốc theo chỉ định của Bác sĩ
+ Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng